Что такое цог 2 как расшифровывается. Селективные противовоспалительные препараты: клиническая эффективность, механизм действия, побочные действия

В ПОМОЩЬ ПРАКТИЧЕСКОМУ ВРАЧУ

© КАРАТЕЕВ А.Е., 2014 УДК 615.276.036.06

СЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦИКЛООКСИГЕНАЗЫ-2 И «ЗАЩИЩЕННЫЕ» НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ: ДВА МЕТОДА ПРОФИЛАКТИКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ

Каратеев А.Е.

ФГБУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой» РАМН, Москва

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) - незаменимый инструмент контроля острой и хронической боли. Они широко используются при заболеваниях опорно-двигательного аппарата, а также для купирования боли после травм и оперативных вмешательств. К сожалению, НПВП могут давать ряд класс-специфических побочных эффектов, прежде всего оказывая действие на желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) и сердечно-сосудистую систему (ССС) . Наиболее известным осложнением является НПВП-гастропатия, которая проявляет себя развитием язв желудка и/или двенадцатиперстной кишки (ДПК), кровотечением, перфорацией и нарушением проходимости ЖКТ. Профилактика НПВП-гастропатии опирается на 2 основных метода: переход на новые, более безопасные препараты или назначение совместно с НПВП мощных противоязвенных препаратов.

Применение коксибов как метод профилактики желудочно кишечных осложнений. Основным достоинством «коксибов» (от англ. аббревиатуры COX) - ингибиторов активности циклооксигеназы (ЦОГ) - является избирательность воздействия на разные формы ЦОГ: в терапевтических дозах они практически не влияют на физиологический фермент ЦОГ-1, подавляя лишь его индуцируемую разновидность ЦОГ-2. Это уменьшает негативное влияние НПВП на защитный потенциал слизистой оболочки ЖКТ и уменьшает вероятность ее повреждения.

В России семейство коксибов представлено двумя препаратами - целекоксибом и эторикоксибом, которые прошли серьезную проверку для доказательства преимущества в сравнении с неселективными ингибиторами ЦОГ-2 (н-НПВП) .

Безопасность целекоксиба подтверждают 2 масштабных рандомизированных контролируемых исследования (РКИ) - CLASS и SUCCESS-1 . В первом из них целекоксиб (800 мг/сут), а также препараты сравнения - диклофенак (150 мг/сут) и ибупрофен (2400 мг/сут), были назначены на 6 мес приблизительно 8000 больным ревматоидным артритом (РА) и остеоар-трозом (ОА). По показаниям могли назначаться низкие дозы аспирина - НДА (325 мг/сут и менее), который в итоге получали около 20% участников. Суммарно се-

рьезные желудочно-кишечные осложнения возникли у 0,76% больных, получавших целекоксиб, и у 1,45% пациентов в группе активного контроля. Это различие оказалось статистически недостоверным, однако оно было достоверным у лиц, не получавших НДА: 0,44% против 1,27% (р < 0,05). В 3-месячное РКИ SUCCESS-1 были включены только больные ОА, которые получали целекоксиб в дозе 200 или 400 мг (n = 8800), а также диклофенак (100 мг) или напроксен (1000 мг) (n = 4394). НДА применяли гораздо реже (7,1%), поэтому результаты были однозначны: желудочно-кишечные кровотечения и перфорации язв были выявлены у 2 и 7 больных (р = 0,008).

Низкий риск желудочно-кишечных осложнений при использовании целекоксиба подтверждает метаанализ 31 РКИ (суммарно 39 605 больных): опасные желудочно-кишечные осложнения на фоне приема этого препарата возникли более чем в 2 раза реже, чем в контроле (0,4% и 0,9% соответственно) .

Преимущества целекоксиба показали 2 РКИ (3 и 6 мес, n = 1059), в которых изучали динамику эндоскопической картины верхних отделов ЖКТ на фоне приема этого препарата (400 мг), напроксена (1000 мг) и диклофенака (150 мг/сут). В итоге язвы желудка/ДПК возникли у 4 и 25% (р = 0,001) и 4 и 15% (р = 0,001) соответственно .

В последнее время при оценке негативного влияния НПВП на ЖКТ все большее внимание уделяют риску развития патологии тонкой кишки с повышением ее проницаемости и хроническим воспалением, связанным с проникновением в кишечную стенку бактерий или их компонентов, содержащихся в химусе (НПВП-энтеропатия). Это осложнение может проявиться тяжелыми кровотечениями, перфорацией и стриктурами; однако наиболее характерный его признак - субклиническая кровопотеря, приводящая к развитию хронической железодефицитной анемии (ЖДА). Последняя существенно ухудшает состояние пациентов, уменьшая кислородную емкость крови и устойчивость к нагрузкам, что в конечном счете определяет повышение риска кардиоваскулярных катастроф .

Комплексный подход к оценке желудочно-кишечных осложнений был использован G. Singh и соавт.,

которые провели метаанализ 52 РКИ (n = 51 048), в которых целекоксиб сравнивали с плацебо и н-НПВП. Суммарно частота желудочно-кишечных кровотечений, перфорации, язвы желудка и ДПК, а также ЖДА составила на фоне приема целекоксиба 1,8%. Этот показатель был недостоверно выше, чем при приеме плацебо (1,2%), но гораздо ниже, чем при использовании н-НПВП (5,3%,p < 0,0001) .

Суммарная оценка влияния НПВП на ЖКТ проведена в РКИ CONDOR. В ходе этого исследования 4481 больной РА или ОА с высоким риском НПВП-гастропатии, не инфицированный Helicobacter pylori, в течение 6 мес принимал целекоксиб (400 мг) или диклофенак (150 мг/сут) и омепразол (20 мг/сут). Число серьезных желудочно-кишечных осложнений при использовании комбинации диклофенака и омепразо-ла оказалось достоверно больше, чем при использовании целекоксиба: язвы желудка/ДПК возникли у 20 и 5 больных, ЖДА - у 77 и 15, а отмена лечения из-за осложнений потребовалась у 8% и 6% больных соответственно (р < 0,001) .

Еще одним подтверждением относительной безопасности целекоксиба для состояния тонкой кишки стала работа J. Goldstein и соавт. , основанная на применении методики видеокапсульной эндоскопии. В ходе этого испытания 356 добровольцев в течение 2 нед получали целекоксиб (400 мг), напроксен (1000 мг) в сочетании с омепразолом (20 мг) или плацебо. Различий влияния на состояние верхних отделов ЖКТ между группами не было, но в отношении поражения тонкой кишки ситуация оказалась иной. В группе целекоксиба число пациентов с повреждением слизистой оболочки тонкой кишки было достоверно меньше, чем в группе напроксена (16 и 55%, p < 0,001), хотя и больше, чем в группе плацебо (7%) .

Новым подтверждением преимуществ целекоксиба стало исследование GI-REASONS, в ходе которого безопасность этого препарата оценивалась у 4035 больных ОА, получавших его в течение 6 мес. Контроль составили 4032 больных ОА, которым были назначены раз-

Целекоксиб Н.pylori -

Рис. 1. Частота серьезных желудочно-кишечных осложнений, включая снижение уровня гемоглобина более 20 г/л, на фоне 6-месячного приема целекоксиба и традиционных НПВП, в зависимости от инфицированности H. pylori: РКИ GI-REASONS (n = 8067) .

личные н-НПВП. Особенностями этой работы стали учет инфицированности H. pylori (этот микроорганизм выявлен приблизительно у 33,6% участников), разрешение использовать ингибиторы протонной помпы (ИПП) и блокаторы Н2-рецепторов (их получали 22,4% и 23,8% больных) и исключение приема НДА. Основным критерием безопасности была частота желудочно-кишечных осложнений, включая эпизоды снижения уровня гемоглобина более чем на 2 г/дл, которые можно было связать с повреждением слизистой оболочки ЖКТ. Клинически значимые желудочно-кишечные осложнения при использовании целекоксиба возникала достоверно реже (1,3% и 2,4% соответственно, p < 0,001) (рис. 1).

Исследование GI-REASONS, как и CONDOR, четко подтверждает б0льшую безопасность целекоксиба в сравнении с традиционными НПВП, в том числе в ситуациях, моделирующих реальную клиническую практику.

Эторикоксиб, как и целекоксиб, был создан для повышения безопасности терапии НПВП. Он стал на сегодняшний день конечной точкой развития концепции селективных ингибиторов ЦОГ-2: соотношение инги-бирующих концентраций ЦОГ-1/ЦОГ-2 для эторикок-сиба составляет около 100, в то время как для целекоксиба - лишь около 6 .

Первые исследования однозначно подтверждали высокий уровень безопасности эторикоксиба. Так, метаанализ РКИ, законченных к 2003 г., в которых сравнивали эторикоксиб и н-НПВП (n = 5441), показал существенно меньшую частоту опасных желудочно-кишечных осложнений при использовании нового препарата. Общая частота кровотечений, перфораций и клинически выраженных язв на фоне приема этори-коксиба (60-120 мг) составила 1,24%, при использовании препаратов сравнения (диклофенак, напроксен, ибупрофен) - 2,48% (p < 0,001) .

Серьезным доказательством большей безопасности эторикоксиба стало 2 масштабных 12-недельных РКИ (n = 742 и n = 680), в которых оценивали частоту развития эндоскопических язв верхних отделов ЖКТ у больных РА и ОА, принимавших эторикоксиб (120 мг), ибупрофен (2400 мг), напроксен (1000 мг) или плацебо. Указанное осложнение на фоне приема эторикоксиба отмечено у 8,1 и 7,4% больных, т. е. более чем в 2 раза реже, чем при приеме н-НПВП (17 и 25,3%, p < 0,001), хотя и чаще, чем при использовании плацебо (1,9 и 1,4%) .

Четкая линия доказательств преимущества этори-коксиба, однако, была нарушена после публикации результатов MEDAL, самого большого на сегодняшний день РКИ НПВП. Гласной целью этого исследования было доказать, что эторикоксиб не более опасен для ССС, чем традиционные НПВП. Участником MEDAL стал 34 701 пациент с ОА и РА, которые в течение не менее 1,5 года получали эторикоксиб (60 или 90 мг) или диклофенак (150 мг/сут). При этом больные при наличии показаний могли использовать ИПП и НДА. В ито-

ге главный результат был достигнут: число кардиовас-кулярных катастроф (включая летальный исход) при использовании эторикоксиба и диклофенака оказалось практически одинаковым .

Вместе с тем данные по частоте серьезных желудочно-кишечных осложнений стали для организаторов MIDAL неприятным сюрпризом. Хотя их суммарная частота при использовании эторикоксиба была существенно ниже, чем при применении диклофенака (1 и 1,4%, р < 0,001), число эпизодов желудочно-кишечных кровотечений оказалось фактически равным - 0,3 и 0,32 эпизода на 100 пациентов в год. При этом одинаковая частота желудочно-кишечных кровотечений наблюдалась независимо от сопутствующего приема НДА и ИПП . Столь же трудно объяснить другой результат MEDAL. Оказалось, что частота побочных эффектов в дистальных отделах ЖКТ (таких, как кишечное кровотечение) при приеме эторикоксиба и ди-клофенака практически не различалась - 0,32 и 0,38 эпизода на 100 пациентов в год .

Тем не менее нельзя сказать, что результаты MEDAL полностью зачеркивают данные предыдущих работ, но они заставляют думать, что нам известны далеко не все аспекты развития желудочно-кишечных осложнений, связанных с приемом НПВП, и что при их длительном приеме могут начать действовать патогенетические факторы, не значимые при их относительно кратковременном использовании.

Таким образом, имеются веские основания говорить о значительном снижении риска серьезных желудочно-кишечных осложнений и лучшей переносимости коксибов (целекоксиба и эторикоксиба) в сравнении с н-НПВП. Доказательства преимущества целекоксиба при этом представляются более четкими; препарат показал себя безопаснее в отношении осложнений не только в верхних, но и в нижележащих отделах ЖКТ .

Низкий риск желудочно-кишечных осложнений при использовании целекоксиба подтверждают данные по-пуляционных исследований. В конце 2012 г. был опубликован метаанализ 28 эпидемиологических работ (выполненных с 1980 по 2011 г.), в которых оценивали развитие желудочно-кишечных осложнений при использовании различных НПВП. Целекоксиб демонстрировал минимальный относительный риск (RR) желудочно-кишечных осложнений - 1,45; опасность была явно выше при использовании ибупрофена (1,84), диклофенака (3,34), мелоксикама (3,47), нимесулида (3,83), кетопрофена (3,92), напроксена (4,1) и индометацина (4,14). Столь же низкий риск желудочно-кишечных осложнений, как у целекоксиба, авторы настоящего исследования определили и для одного из представителей традиционных НПВП - ацеклофенака (1,43) .

Целекоксиб при всех его достоинствах, однако, далек от идеала. При наличии высокого риска (в частности, у пациентов, имевших осложненные язвы или принимающих НДА) он может вызывать серьезные желудочно-кишечные осложнения. В этом плане весьма

показательны данные F. Chen и соавт. . Участником этого исследования стал 441 пациент с ревматическими заболеваниями, у которых в анамнезе отмечалось серьезное кровотечение из язв верхних отделов ЖКТ, возникших на фоне приема НПВП. После успешного заживления язв и эрадикации H. pylori все больные в течение 12 мес получали целекоксиб (400 мг/сут) либо без дополнительной профилактики, либо в комбинации с эзомепразолом (20 мг). За период наблюдения рецидив кровотечения возник у 8,9% больных, принимавших только целекоксиб, и ни у одного из пациентов, получавших целекоксиб с эзомепразолом .

Главным же недостатком целекоксиба и эторикок-сиба является принадлежность к высокоселективным ингибиторам ЦОГ-2 - той разновидности НПВП, благодаря которой мировое медицинское сообщество узнало, что НПВП могут вызывать кардиоваскулярные осложнения .

Так, результаты исследования MEDAL, хотя и не показали увеличения числа кардиоваскулярных катастроф при использовании эторикоксиба, однако выявили его определенно негативное влияние на про-грессирование артериальной гипертензии . Кроме того, популяционные исследования и метаанализ РКИ свидетельствуют о существенном кардиоваскулярном риске, связанном с применением этого препарата .

Следует отметить, что многие эксперты считают целекоксиб в отличие от других коксибов достаточно безопасным для ССС. Этот факт подтверждает серия популяционных исследований, которые были рассмотрены в известном систематическом обзоре (включающем метаанализ) P. McGettigan и D. Henry . Авторы оценили данные 30 исследований случай-контроль, включавших 184 946 больных с кар-диоваскулярными осложнениями, и 21 когортного исследования (в которые суммарно входило более 2,7 млн пациентов), выполненных к 2011 г. Суммарный риск кардиоваскулярных осложнений (RR) при использовании целекоксиба составил 1,17 (1,08-1,27); это было несколько больше, чем на фоне напроксена 1,09 (1,02-1,16) и равно таковому при применении ибупрофена - 1,18 (1,11-1,25). При использовании других НПВП этот показатель оказался хуже - 1,20 (1,07-1,33) для мелоксикама, 1,30 (1,19-1,41) для индометацина, 1,40 (1,27-1,55) для диклофенака и 2,05 (1,45-2,88) для эторикоксиба .

Нельзя, однако, игнорировать ряд серьезных иссле -дований, свидетельствующих, что целекоксиб может повышать риск кардиоваскулярных катастроф. Так, в 2011 г. S. Trelle и соавт. опубликовали результаты метаанализа 31 РКИ (суммарно 116 429 больных), в котором изучали безопасность целекоксиба, этори-коксиба, лумирококсиба и рофекоксиба; контролем служили различные н-НПВП, а также плацебо. Критерием оценки являлся риск развития инфаркта миокарда, инсульта и смерти вследствие кардиоваску-лярных осложнений. В соответствии с полученными данными риск развития инфаркта миокарда на фоне

приема целекоксиба оказался выше, чем при приеме эторикоксиба (OR 1,35 и 0,75), а также препаратов сравнения - диклофенака (0,82) и напроксена (0,82), но ниже, чем у ибупрофена (1,61). Самое главное, что при использовании целекоксиба был повышен риск летального исхода (2,07), особенно в сравнении с на-проксеном (0,98). Правда, он был несколько ниже, чем при использовании ибупрофена (2,39) и значительно ниже, чем при применении диклофенака (3,98) и эторикоксиба (4,07) .

Несколько более высокая частота тромбоэмболи-ческих осложнений на фоне приема целекоксиба была показана в части РКИ. Так, в упомянутом выше исследовании SUCCESS-1 у больных, получавших целекоксиб, отмечено 10 случаев инфаркта миокарда (0,55 на 100 пациентов/лет), а у получавших напроксен или диклофенак - лишь 1 (0,11 на 100 пациентов/лет); различие недостоверно (р = 0,11) . В исследовании GI-REASONS частота кардиоваскулярных осложнений на фоне приема целекоксиба и н-НПВП не различалась: 0,4 и 0,3%, однако только у получавших целекоксиб отмечены эпизоды гибели от кардиоваскулярных осложнений (3 случая) и обострения ишемической болезни сердца, потребовавшие реваскуляризации (4 случая) .

Еще одним свидетельством возможного негативного влияния целекоксиба на состояние ССС стало масштабное популяционное исследование G. Gislason и со-авт. . Авторы изучали зависимость между приемом НПВП и риском смерти больных, перенесших инфаркт миокарда. Исследуемую группу составили 58 432 пациента, которые прошли успешный курс лечения после первого инфаркта миокарда в период с 1995 по 2002 г. В дальнейшем 9773 больных перенесли инфаркт миокарда повторно, а 16 573 пациента умерли. Как показал проведенный анализ, прием любых НПВП ассоциировался с существенным риском смерти пациентов. При использовании целекоксиба опасность оказалась наибольшей (за исключением рофекоксиба) - HR 2,57; для диклофенака этот показатель составил 2,40, а для ибупрофена - 1,50 .

Таким образом, очевидно, что целекоксиб на сегодняшний день - признанный золотой стандарт гастро-интестинальной переносимости. Тем не менее считать использование целекоксиба решением проблемы безопасного использования НПВП, конечно, не приходится.

Фиксированная комбинация неселективных нестероидных противовоспалительных препаратов и противоязвенных средств. Второй способ профилактики НПВП-гастропатии - использование гастропро-текторов, призванных защитить ЖКТ от негативных по -следствий приема НПВП . Первым из них стал синтетический аналог ПГЕ2 мизопростол, который устранял неблагоприятные последствия блокады ЦОГ-1, а следовательно, предупреждал развитие желудочно-кишечных осложнений, связанных с приемом НПВП. Главным доказательством его эффективности стало 12-месячное РКИ MUCOSA, участниками которого были 8843 пациента с РА, получавших НПВП в комбинации с ми-

зопростолом (по 200 мкг 4 раза в сутки) или плацебо. Мизопростол значительно снижал риск желудочно-кишечных осложнений: так, кровотечения и перфорации в группе активной терапии возникли у 0,76% больных, в контрольной группе - у 1,5% (p < 0,05) .

В дальнейшем на основе этого гастропротектора были созданы «защищенные» НПВП, такие как артро-тек, содержащий 50 мг диклофенака натрия и 200 мкг мизопростола .

К сожалению, мизопростол имеет плохую переносимость: он часто вызывает диспепсию и диарею. Побочные эффекты и неудобная схема применения существенно ограничили его использование в реальной практике, особенно после появления селективных ингибиторов ЦОГ-2 и начала широкого использования ИПП.

ИПП быстро завоевали популярность в качестве действенных и удобных гастропротекторов. Серия масштабных РКИ четко подтвердила их эффективность при лечении и профилактике НПВП-гастропатии , но тем не менее проблема НПВП-гастропатии не была полностью решена и одна из основных причин этого - недостаточная приверженность больных к терапии .

К сожалению, существенная часть больных, которые имеют серьезные факторы риска желудочно-кишечных осложнений и при этом регулярно используют НПВП, не принимают назначенные им гастропротек-тивные лекарства. Это может быть связано с определенным неудобством для больных («принимать две таблетки вместо одной»), увеличением стоимости лечения, а также отсутствием мотивации в том случае, когда прием НПВП не сопровождается какими-либо не -приятными симптомами («зачем принимать гастропро-тектор, если у меня не болит желудок?»). Кроме того, пациенты пожилого возраста могут попросту забывать и пропускать прием профилактических средств.

Эту проблему хорошо иллюстрирует работа американских ученых J. Goldstein и соавт. , которые оценили приверженность к гастропротективной терапии в когорте из 144 203 больных ревматическими заболеваниями, принимавших НПВП. ИПП или Н2-блокаторы были строго рекомендованы 1,8% больных в связи с серьезным риском желудочно-кишечных осложнений, однако, как оказалось, почти треть (32%) пациентов использовали гастропротекторы нерегулярно или не использовали вовсе. И это привело к самым неприятным последствиям: риск желудочно-кишечных кровотечений у лиц, не придерживавшихся гастропротективной терапии, был в 2,5 раза выше, чем у больных, аккуратно выполнявших назначение врача .

Ключом к решению задачи повышения приверженности больных может стать использование комбинированных препаратов, содержащих НПВП и противоязвенное средство. Возрождение идеи «защищенного НПВП» произошло через 20 лет после создания артро-тека, и главной причиной этого стало снижение интереса к селективным ЦОГ-2 ингибиторам после «кризиса коксибов».

Сегодня основным фактором, ограничивающим использование НПВП, многие эксперты считают не патологию ЖКТ, а опасность кардиоваскулярных катастроф . Ведь эффективная методика предупреждения кардиоваскулярных осложнений, связанных с НПВП, к сожалению, до настоящего времени не разработана. единственный эффективный метод профилактики тромбоэмболических осложнений - назначение антитромботических средств, таких как НДА, что резко повышает вероятность желудочно-кишечных осложнений .

Хотя негативное влияние на ССС относится к числу класс-специфических побочных эффектов НПВП, среди последних есть препараты, для которых риск развития этого осложнения достаточно низок. Это традиционные (неселективные) НПВП, и признанным лидером среди них, по данным многочисленных по-пуляционных и клинических исследований, является напроксен. За этим препаратом следуют ибупрофен и кетопрофен, применение которых также ассоциируется с достаточно низкой частотой кардиоваскулярных осложнений .

Именно эти препараты наиболее целесообразно использовать для создания комбинированных средств. В качестве гастропротектора наиболее приемлемы ИПП: они эффективны, удобны в использовании и хорошо переносятся. Правда, ИПП могут давать собственные побочные эффекты, такие как определенное повышение частоты кишечных инфекций, внебольнич-ной пневмонии , изменение метаболизма клопи-дагреля и метотрексата . Кроме того, в последние годы обсуждается вопрос о возможном негативном влиянии многолетнего приема ИПП на прогрессиро-вание постменопаузального остеопороза и повышение риска остеопоретических переломов . Вместе с тем их высокая эффективность для предупреждения опасных желудочно-кишечных осложнений вполне компенсирует относительно невысокий риск возможных побочных эффектов, вызываемых самими ИПП.

Идея сочетанного применения «кардиобезопасно-го» н-НПВП и ИПП, который устранит негативные последствия приема первого препарата на ЖКТ, была реализована при создании фиксированной комбинации напроксена и эзомепразола (ФКНЭ, Вимово™) .

Для того чтобы подтвердить снижение частоты желудочно-кишечных осложнений при использовании нового препарата, было выполнено 2 масштабных 6-месячных РКИ (п = 854). В этих работах проводилось сравнение ФКНЭ и обычного кишечно-раствори-мого напроксена. Согласно полученным результатам, частота язв желудка и ДПК, возникших на фоне приема ФКНЭ, составила в первом исследовании 4,6%, а во втором - 8,1%. У больных, получавших только на-проксен, язвы выявлялись в несколько раз чаще (28,2 и 30% соответственно, р < 0,001). При этом у пациентов, получавших ФКНЭ в сочетании с НДА, язвы желудка развились лишь у 3%, а у получавших напроксен вместе с НДА - у 28,4% (р < 0,001) .

Суммарная переносимость нового препарата, которая в большей степени определяется развитием диспепсии, так же оказалась существенно лучше. Количество отмен из-за побочных желудочно-кишечных эффектов у больных, принимавших ФКНЭ, составило 3,2 и 4,8%, у получавших только напроксен - 12% и 11,9% (р < 0,001) .

Вторым этапом изучения достоинств ФКНЭ стало его сравнение с целекоксибом - препаратом, который, как отмечено выше, по праву считается наиболее безопасным среди всех НПВП в отношении риска развития побочных желудочно-кишечных эффектов.

Сравнение ФКНЭ и целекоксиба проводилось в рамках двух идентичных по плану 12-недельных РКИ (п = 619 и п = 610). Исследуемые группы составляли пациенты с ОА, которым были назначены ФКНЭ (по 1 таблетке 2 раза в сутки), целекоксиб (200 мг/сут) или плацебо. Новый препарат не уступал по эффективности препарату сравнения. Что касается переносимости, то она была лучше (недостоверно) при использовании комбинированного препарата. Так, количество отмен из-за желудочно-кишечных осложнений на фоне приема ФКНЭ, целекоксиба и плацебо составило в первом исследовании 1,2, 1,6 и 2,4%, а во втором - 0,8, 3,7 и 2,5% .

Одновременно с ФКНЭ увидел свет еще один комбинированный препарат, содержащий кетопрофен (в дозе 100, 150 и 200 мг) в сочетании с омепразолом. В целом этот проект можно оценить как перспективный с учетом того, что кетопрофен является эффективным анальгетиком, а удачная лекарственная форма с замедленным высвобождением действующего вещества позволяет принимать его 1 раз в сутки , однако серьезных клинических исследований, которые показали бы безопасность нового препарата, до сих пор нет, поэтому судить о его достоинствах пока сложно.

единственной альтернативой ИПП в качестве гастропротектора может быть блокатор Н2-рецепторов фамотидин. Доказательством его эффективности стало 6-месячное РКИ, в ходе которого 285 больных, принимающих НПВП, получали фамотидин (80 мг, 40 мг) или плацебо. К концу периода наблюдения число язв желудка/ДПК составило 10, 17 и 33% соответственно. Это различие, однако, оказалось достоверным лишь для фамотидина в дозе 80 мг (^ < 0,05) .

По всей видимости, нет крупных РКИ, в которых проводилось прямое сравнение фамотидина и ИПП для профилактики НПВП-гастропатии. Тем не менее сопоставить их эффективность можно по результатам исследования Е N и соавт. . Исследуемую группу составили 311 больных ишемической болезнью сердца, которым была назначена комбинация НДА и клопида-греля; кроме этого, в период развития острого коронарного синдрома проводили курс эноксипарина или тромболизис. Для профилактики желудочно-кишечных осложнений на весь срок проведения антиагрегантной терапии (от 4 до 52 нед), больным назначали фамотидин (40 мг/сут) или эзомепразол (20 мг/сут). В итоге желу-

в сочетании напроксен в сочетании ибупрофен с эзомепразолом с фамотидином

Рис. 2. Результаты 6-месячных клинических испытаний фиксированных комбинаций НПВП и гастропротекторов: напроксен 500 мг в сочетании с эзомепразолом 20 мг 2 раза в сутки (п = 854) и ибупрофена 800 мг в сочетании с фамотидином 26,6 мг 3 раза в сутки (п = 1382) .

дочно-кишечное кровотечение развилось у 9 больных, получавших фамотидина (6,1%) и лишь у 1 (0,6%) пациента, принимавшего эзомепразола ^ < 0,001) .

Таким образом, фамотидин отчетливо уступает ИПП по профилактическому эффекту в отношении осложнений, связанных с приемом НДА. В отношении НПВП-гастропатии ситуация не совсем ясна, однако едва ли в этом случае фамотидин будет иметь какие-либо преимущества. Вместе с тем ряд экспертов считают важным достоинством фамотидина отсутствие осложнений, свойственных ИПП, а главное, негативного влияния на метаболизм клопидагреля, важнейшего компонента комплексной антиагрегантной терапии .

Недавно на фармакологическом рынке США появился оригинальный препарат Duexis®, содержащий 800 мг ибупрофена и 26,6 мг фамотидина. Препарат следует принимать 3 раза в сутки, т. е. предполагается применение максимальной суточной дозы ибупрофена - 2400 мг, в сочетании с очень высокой дозой фа-мотидина - 80 мг/сут .

Недавно опубликованы данные 6-месячных РКИ REDUCE-1 и 2 (всего 1382 больных), подтверждающие преимущества этого препарата. Следует отметить, что по сравнению с испытаниями ФКНЭ у пациентов в этих исследованиях риск желудочно-кишечных осложнений изначально был несколько ниже: средний возраст - 55 лет, язвенный анамнез - 6,2%, прием НДА - 15%. Согласно полученным данным, количество язв желудка на фоне комбинированного препарата составило 12,5%, в контроле - 20,7%, язв ДПК - 1,1% и 5,1% .

Хотя разница в частоте язв очевидна, однако при использовании комбинации ибупрофена и фамотиди-на они возникали чаще, чем при использовании ФКНЭ (рис. 2). Хотя такое сравнение не совсем правомочно, тем не менее оно явно напрашивается, поскольку эти работы имели сходное построение, количество и характеристику больных.

Важным недостатком дуэксиса может стать включе -ние в его состав ибупрофена. Имеются веские данные,

свидетельствующие о том, что он уменьшает анти-тромботический эффект НДА, использование которого показано многим пациентам с высоким кардиоваску-лярным риском . Негативное взаимодействие с НДА может существенно ограничить возможности применения комбинации ибупрофена и фамотидина у пациентов пожилого возраста, ведь большинство из них имеют заболевания ССС и нуждаются в антитром-ботической терапии.

Вообще хотя концепция комбинированных препаратов очень интересна, у нее есть определенные минусы. Так, эти препараты неудобны для применения короткими курсами или в режиме по требованию. Например, кишечно-растворимый напроксен в составе ФКНЭ начинает действовать лишь через 3 ч после приема, а значит, этот препарат подходит для контроля хронической боли, но не для ее экстренного купирования.

Другая проблема связана с тем, что ИПП и фамоти-дин обеспечивают защиту лишь верхних отделов ЖКТ, никак не влияя на развитие НПВП-энтеропатии. А эта патология, как было показано выше, может иметь очень серьезное клиническое значение.

Распространенность этой патологии демонстрируют результаты работы M. Doherty и соавт. . Авторы оценили эффективность ибупрофена и парацетамола (в монотерапии или в комбинации) у 892 больных ОА. Участники исследования составили 4 группы: в 1-й был назначен парацетамол (1 г), во 2-й - ибупрофен (400 мг), в 3-й - парацетамол (0,5 г) и ибупрофен (200 мг), в 4-й - парацетамол (1 г) и ибупрофен (400 мг); все лекарства больные принимали 3 раза в сутки. На фоне такого лечения через 3 мес снижение уровня гемоглобина на 1 г/л отмечено у 20,3, 19,6, 28,1 и 38,4% больных .

Видно, что даже при использовании ибупрофена в дозе лишь 1200 мг/сут у каждого пятого больного отмечалось развитие субклинической кишечной кровопо-тери. А использование дуэксиса предполагает длительный прием 2400 мг ибупрофена!

Такие же проблемы, вероятно, могут возникать и на фоне приема напроксена: ведь как показало цитированное выше исследование J. Goldstein и соавт. у большинства добровольцев, получавших напроксен с оме-празолом в течение 2 нед, отмечалось появление эрозивных изменений слизистой оболочки тонкой кишки.

В то же время лишь реальный клинический опыт позволяет оценить значение той или иной медицинской проблемы. В этом плане любопытно заметить, что J. Goldstein и соавт. , изучавшие влияние НПВП на состояние тонкой кишки, и входили в число организаторов 6-месячных РКИ (n = 854), в которых сравнивали безопасность ФКНЭ и обычного напроксена. При этом каких-либо упоминаний о развитии анемии у участников этих исследований нет . Аналогично не было серьезных проблем с патологией тонкой кишки у пациентов, получавших ФКНЭ, при его сравнении с целекоксибом. Так, суммарно в двух РКИ (n = 1229) на фоне 3-месячного приема комбинации напроксена и эзомепразола снижение уровня гемоглобина более чем

Достоинства и недостатки коксибов и фиксированной комбинации н-НПВП и гастропротектора в качестве средства для профилактики НПВП-гастропатии

Показатель

Коксибы (целекоксиб, эторикоксиб)

н-НПВП + гастропротектор (Вимово™, Duexis®, Axorid®)*

Достоинства

Недостатки

Целевая группа пациентов

Быстрое действие

Снижение риска развития патологии дисталь-ных отделов ЖКТ, в том числе хронической кровопотери, связанной с НПВП-энтеропатией (доказано для целекоксиба)

Более высокий риск развития кардиоваскуляр-ных осложнений по сравнению с н-НПВП (по крайней мере с напроксеном и ибупрофеном) Комбинация с НДА повышает риск развития желудочно-кишечных осложнений

Относительно молодые пациенты с острой и хронической болью, имеющие факторы риска развития желудочно-кишечных осложнений, без сопутствующей патологии ССС

Низкая частота осложнений со стороны верхних отделов ЖКТ

Низкая частота развития язв желудка при комбинации с аспирином

Лучшая переносимость по сравнению с традиционными НПВП

Входящие в состав комбинированных препаратов н-НПВП считаются наименее опасными в плане развития кардиоваскулярных катастроф (особенно напроксен)

Не подходят для купирования острой боли (Вимово™)

Не снижают риск развития патологии дисталь-ных отделов ЖКТ

Возможность развития побочных эффектов, связанных с гастропротективным препаратом** Могут снижать антитромботический эффект аспирина (ибупрофен)

Пациенты старшего возраста с хронической болью, связанной с ревматическими заболеваниями, с умеренным риском развития желудочно-кишечных и кардиоваскулрных осложнений

Примечание. * - препараты Duexis® и Axorid® не зарегистрированы в России; ** - ИПП могут повышать риск развития кишечных инфекций, пневмонии, уменьшать эффективность клопидогреля, а при длительном (многолетнем) приеме повышать риск прогрессирования постменопаузального остеопороза.

на 20 г/л отмечено лишь у 3 пациентов (среди принимавших целекоксиб - у одного) . В REDUCE-1 и 2 отмечено лишь 2 эпизода снижения уровня гемоглобина более чем на 20 г/л - оба у пациентов, получавших комбинированный препарат .

В заключение следует отметить, что профилактика серьезных желудочно-кишечных осложнений у пациентов, нуждающихся в приеме НПВП, - непростая задача, требующая индивидуального подхода и тщательной оценки важнейших факторов риска. В настоящее время в арсенале российского врача

Каратеев Андрей Евгеньевич - д-р мед. наук, зав. лаб. [email protected]

ЛИТЕРАТУРА (REFERENCES)

1. Каратеев А.Е., Яхно Н.Н., Лазебник Л.Б. и др. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации. М.: ИМА-ПРЕСС; 2009.

2. Silverstein F., Faich G., Goldstein J. et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib versus nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study: a randomized controlled trial . Celecoxid long-term arthritis safety study. J. A. M. A. 2000; 84: 1247-55.

3. Singh G., Fort J., Goldstein J. et al. Celecoxib versus naproxen and diclofenac in osteoarthri-tis patients: SUCCESS-1 study. Am. J. Med. 2006; 119: 255-66.

4. Moore R., Derry S., Makinson G., McQuay H. Tolerability and adverse events in clinical trials of celecoxib in osteoarthritis and rheumatoid arthritis: systemic review and meta-analysis on information from company clinical reports . Arthr. Res. Ther. 2005; 7: 644-65.

5. Simon L., Weaver A., Graham D. Anti-inflammatory and upper gastrointestinal effects of celecoxib in rheumatoid arthritis: a randomized control trial . J. A. M. A. 1999; 282; 1921-8.

6. Emery P., Zeidler H., Kvien T. et al. Celecoxib versus diclofenac in long-term management of rheumatoid arthritis: randomized doubleblind comparison . Lancet. 1999; 354: 2106-11.

имеется 2 действенных инструмента для повышения безопасности терапии НПВП: селективные ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы) и фиксированная комбинация на-проксена и эзомепразола. Эти препараты имеют определенные преимущества и недостатки (см. таблицу), анализ которых позволяет выделять целевые группы пациентов, у которых их применение будет наиболее целесообразным. Их не следует рассматривать как конкурентов - скорее, коксибы и препарат Вимово™ будут дополнять друг друга, расширяя возможности лечения хронической боли.

7. Sands G., Shell B., Zhang R. Adverse events in patients with blood loss: a pooled analysis of 51 clinical studies from the celecoxib clinical trial database . Open Rheumatol. J. 2012; 6: 44-9.

8. Singh G., Agrawal N., Makinson G. et al. Safety without borders: upper and lower gastrointestinal safety of celecoxib in a pooled analysis of 52 prospective, randomized, double-blinded, parallel-group clinical trials. EULAR-2010 THU0437.

9. Chan F., Lanas A., Scheiman J. et al. Celecoxib versus omeprazole and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis (CONDOR): a randomised trial. Lancet. 2010; 376: 173-9.

10. Goldstein J., Eisen G., Lewis B. et al. Video capsule endoscopy to prospectively assess small bowel injury with celecoxib, naproxen plus omeprazole, and placebo. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2005: 3-13.

11. Cryer B., Li C., Simon L. et al. GI-REASONS: A Novel 6-Month, Prospective, Randomized, Open-Label, Blinded Endpoint (PROBE) Trial . Am. J. Gastroenterol. 2012; 108 (3): 392-400.

12. Schwartz J., Dallob A., Larson P. et al. Comparative inhibitory activity of etoricoxib, celecoxib, and diclofenac on COX-2 versus COX-1 in healthy subjects . J. Clin. Pharmacol. 2008, 48 (6): 745-54.

13. Ramey D., Watson D., Yu C. et al. The incidence of upper gastrointestinal adverse events in clinical trials of etoricoxib vs . non-selec-

гастроэнтерологических проблем при ревматических заболеваниях; e-mail:

tive NSAIDs: an updated combined analysis. Curr. Med. Res. Opin. 2005, 21 (5): 715-22.

14. Hunt R., Harper S., Watson D. et al. The gastrointestinal safety of the COX-2 selective inhibitor etoricoxib assessed by both endoscopy and analysis of upper gastrointestinal events . Am. J. Gastroenterol. 2003, 98 (8): 1725-33.

15. Cannon C., Curtis S., FitzGerald G. et al. Cardiovascular outcomes with etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) programme: a randomised comparison . Lancet. 2006; 368 (9549): 1771-81.

16. Laine L., Curtis S.P., Cryer B. et al. Assessment of upper gastrointestinal safety of etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the Multinational Etoricoxib and Di-clofenac Arthritis Long-term (MEDAL) programme: a randomised comparison . Lancet. 2007; 369: 465-73.

17. Laine L., Curtis S., Langman M. et al. Lower gastrointestinal events in a double-blind trial of the cyclo-oxygenase-2 selective inhibitor etoricoxib and the traditional nonsteroidal anti-inflammatory drug diclofenac . Gastroenterology. 2008; 135 (5): 1517-25.

18. Castellsague J., Riera-Guardia N., Calingaert B. et al. Individual NSAIDs and upper gastrointestinal complications: a systematic review and meta-analysis of observational studies (the SOS project). Drug. Saf. 2012; 35 (12): 1127-46.

19. Chan F., Wong V., Suen B. et al. Combination of a cyclo-oxygenase-2 inhibitor and a proton-pump inhibitor for prevention of recurrent ulcer bleeding in patients at very high risk: a double-blind, randomised trial . Lancet. 2007; 369: 1621-6.

20. McGettigan P., Henry D. Cardiovascular risk with non-steroidal anti-inflammatory drugs: systematic review of population-based controlled observational studies . PLoSMed. 2011; 8 (9): e1001098.

21. Trelle S., Reichenbach S., Wandel S. et al. Cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs: network meta-analysis. Br. Med. J. 2011; 342: 70-86.

22. Gislason G., Jacobsen S., Rasmussen J. et al. Risk of death or rein-farction associated with the use of selective cyclooxygenase-2 inhibitors and nonselective nonsteroidal antiinflammatory drugs after acute myocardial infarction . Circulation. 2006; 113 (25): 2906-13.

23. Silverstein F., Graham D., Senior J. et al. Misoprostol reduces serious gastrointestinal complications in patients with rheumatoid arthritis receiving nonsteroidal anti-inflammatory drugs. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann. Intern. Med. 1995; 123: 241-9.

24. Acevedo E., Castaneda O., Ugaz M. et al. Tolerability profiles of rofecoxib (Vioxx) and Arthrotec. A comparison of six weeks treatment in patients with osteoarthritis . Scand. J. Rheumatol. 2001; 30: 19-24.

25. Saccar C. The pharmacology of esomeprazole and its role in gastric acid related diseases . Exp. Opin. Drug Metab. Toxicol. 2009; 5 (9): 1113-24.

26. Lanas A., Polo-Tomás M., Roncales P. et al. Prescription of and adherence to non-steroidal anti-inflammatory drugs and gastroprotec-tive agents in at-risk gastrointestinal patients . Am. J. Gastroenterol. 2012; 107 (5): 707-14.

27. Goldstein J., Howard K., Walton S. et al. Impact of adherence to concomitant gastroprotective therapy on nonsteroidal-related gastro-duodenal ulcer complications . Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2006; 4 (11): 1337-45.

28. Burmester G., Lanas A., Biasucci L. et al. The appropriate use of non-steroidal anti-inflammatory drugs in rheumatic disease: opin-

ions of a multidisciplinary European expert panel. Ann. Rheum. Dis. 2011, 70 (5): 818-22.

29. Leonard J., Marshall J., Moayyedi P. Systematic review of the risk of enteric infection in patients taking acid suppression . Am. J. Gastroenterol. 2007; 102 (9): 2047-56.

30. Giuliano C., Wilhelm S., Kale-Pradhan P. Are proton pump inhibitors associated with the development of community-acquired pneumonia? A meta-analysis. Exp. Rev. Clin. Pharmacol. 2012; 5 (3): 337-44.

31. Drepper M., Spahr L., Frossard J. Clopidogrel and proton pump inhibitors - where do we stand in 2012? World J. Gastroenterol. 2012; 18 (18): 2161-71.

32. Bezabeh S., Mackey A., Kluetz P. et al. Accumulating evidence for a drug-drug interaction between methotrexate and proton pump inhibitors . Oncologist. 2012; 17 (4): 550-4.

33. Ngamruengphong S., Leontiadis G., Radhi S. et al. Proton pump inhibitors and risk of fracture: a systematic review and meta-analysis of observational studies . Am. J. Gastroenterol. 2011; 106 (7): 1209-18.

34. Roberts D., Miner P. Safety aspects and rational use of a naproxen + esomeprazole combination in the treatment of rheumatoid disease. Drug. Health Patient Saf. 2011; 3: 1 -8.

35. Goldstein J., Hochberg M., Fort J. et al. Clinical trial: the incidence of NSAID-associated endoscopic gastric ulcers in patients treated with PN 400 (naproxen plus esomeprazole magnesium) vs. enteric-coated naproxen alone . Aliment. Pharmacol. Ther. 2010, 32 (3):401-13.

36. Hochberg M., Fort J., Svensson O. et al. Fixed-dose combination of enteric-coated naproxen and immediate-release esomeprazole has comparable efficacy to celecoxib for knee osteoarthritis: two randomized trials . Curr. Med. Res. Opin. 2011; 27 (6): 1243-53.

37. Gigante A., Tagarro I. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and gastroprotection with proton pump inhibitors: a focus on ketoprofen/ omeprazole . Clin. Drug Invest. 2012; 32 (4): 221-33.

38. Taha A., Hudon N., Hawkey C. et al. Famotidine for the prevention of gastric and duodenal ulcers caused by nonsteroidal antiinflammatory drugs. N. Engl. J. Med. 1996; 334: 1435-9.

39. Ng F., Tunggal P., Chu W. et al. Esomeprazole compared with fa-motidine in the prevention of upper gastrointestinal bleeding in patients with acute coronary syndrome or myocardial infarction Am. J. Gastroenterol. 2012; 107 (3): 389-96.

40. Humphries T. Famotidine: a notable lack of drug interactions. Scand. J. Gastroenterol. 1987; 22 (Suppl. 134): 55-60.

41. Bello A. Duexis® (ibuprofen 800 mg, famotidine 26.6 mg): a new approach to gastroprotection for patients with chronic pain and inflammation who require treatment with a nonsteroidal anti-inflammatory drug . Ther. Adv. Musculoskelet. Dis. 2012; 4 (5): 327-39.

42. Laine L., Kivitz A., Belo A. et al. Double-Blind Randomized Trials of Single-Tablet Ibuprofen/High-Dose Famotidine vs. Ibuprofen Alone for Reduction of Gastric and Duodenal Ulcers. Am. J. Gastroenterol. 2012; 107: 379-86.

43. Patel T., Goldberg K. Use of aspirin and ibuprofen compared with aspirin alone and the risk of myocardial infarction . Arch. Intern. Med. 2004; 164: 852-6.

44. Singh G., Graham D., Wang H. et al. Concominant aspirin use reduces the risk of acute myocardial infarction in users of cyclooxy-genase-2 selective and some non-selective nonsteroidal anti-inflammatory drugs . Ann. Rheum. Dis. 2006; 65 (Suppl. II): 61 (0P0024).

45. Doherty M., Hawkey C., Goulder M. et al. A randomised controlled trial of ibuprofen, paracetamol or a combination tablet of ibuprofen/ paracetamol in community-derived people with knee pain Ann. Rheum. Dis. 2011; 70 (9): 1534-41.

Циклооксигеназа в двух изоформах (ЦОГ-1 и ЦОГ-2) играет важную физиологическую роль в гомеостатических и компенсаторно-восстановительных процессах через регуляцию синтеза простагландинов из арахидоновой кислоты. Обе ее изоформы представлены повсеместно.

ЦОГ-1 преобладает в слизистой ЖКТ, где выполняет цитопротекторную функцию, тромбоцитах, с которой связывают их агрегантные свойства, клетках почек, некоторых других органах. С недостаточной активностью ЦОГ-1 связано нарушение целостности слизистой ЖКТ с риском развития гастропатий, до жизнеопасных кровотечений и перфораций включительно. НПВС, которые подавляют активность ЦОГ-1 (неселективные), имеют свои побочные действия, прежде всего, по данному механизму. Подавление активности ЦОГ-1 тромбоцитов со снижением их агрегантных способностей, повышает риск геморрагий при нарушениях свертывания крови, васкулитах, но оказывается желательным при заболеваниях сердца и ряде других патологических состояний.

ЦОГ-2 преобладает в мозге, репродуктивных органах, почках, мононуклеарных лейкоцитах крови (моноцитах) и тканей (макрофагах). ЦОГ-2 мононуклеарных лейкоцитов, других клеток в очагах воспаления, индуцируемая провоспалительными цитокинами или факторами роста, обеспечивает синтез простагландинов, опосредующих боль и воспаление. Синтез ЦОГ-2 мононуклеарами и другими клетками в очаге воспаления следует рассматривать как естественное явление. При хронических процессах, воспаление часто утрачивает защитные функции и стимуляция ЦОГ-2 влечет преобладание деструктивных над восстановительными процессов. С блокадой НПВС изоформы ЦОГ-2 ожидают их противовоспалительное действие, и оно подтверждается. Становится также очевидным, что достижение противовоспалительного эффекта НПВС в отсутствие побочных влияний на ЖКТ и другие связанные с активностью ЦОГ-1 ткани возможно, если только они будут избирательно ингибировать активность ЦОГ-2. Специфические ингибиторы ЦОГ-2 такими свойствами обладают. Опосредование воспаления и связанного с ним болевого синдрома ЦОГ-2 при исключительно важной конституциональной функции ЦОГ-1 и риске серьезных побочных эффектов ее подавления убедительно свидетельствуют в пользу предпочтительного использования в лечении специфических ингибиторов ЦОГ-2.

С выделением двух изоформ циклооксигеназы, а сейчас речь идет и о близкой к ЦОГ-2 по физиологическим влияниям ЦОГ-3, установлением значения в механизмах воспаления и связанной с ним боли повышения активности ЦОГ-2, равно как важности высокой активности ЦОГ-1 в цитопротективных процессах, осуществлен пересмотр фармакодинамики НПВС, когда их стали разделять на неспецифические и специфические ингибиторы ЦОГ-2. Все множество существовавших до целенаправленного синтеза и запуска в производство специфических ингибиторов ЦОГ-2, в том числе таких, как мелоксикам и нимесулид, в разной степени подавляют не только активность ЦОГ-2, но и ЦОГ-1. Особенностью неспецифических является то, что с увеличением дозы принимаемого препарата все более нарастает их ингибирующая активность по отношению к ЦОГ-1 с вытекающими последствиями. Исключение составляют только специфические ингибиторы ЦОГ-2, проявляющие подавляющую ЦОГ-1 активность в дозах, в несколько раз превышающих рекомендованные для клинического применения. Проблема неспецифических ингибиторов ЦОГ состоит в существовании большого риска осложнений со стороны ЖКТ. Около 30% пациентов предъявляют жалобы на расстройства ЖКТ, причем треть из них вынуждены отказаться от дальнейшего применения НПВС. В соответствии с данными эпидемиологических исследований у лиц в возрасте более 65 лет до 30% госпитализаций и смерти от пептической язвы связаны с приемом НПВС, причем этот риск является дозозависимым. Вероятность кровотечений резко возрастает у курильщиков, злоупотребляющих алкоголем, при использовании пероральных глюкокортикоидов и антикоагулянтов, а также при приеме диуретиков и ингибиторов АПФ в связи с заболеваниями почек, артериальной гипертензией и сердечной недостаточностью. Если не акцентироваться на специфических, из неспецифических абсолютные противопоказания клинического применения имеет индометацин в связи с его высокой токсичностью и деструктивным действием на суставной хрящ. Побочных эффектов неспецифических в наибольшей степени из двух известных специфических ингибиторов ЦОГ-2 целекоксиба и рофекоксиба лишен целекоксиб. В рекомендованных дозах он значительно легче переносится пациентами и имеет существенно меньше побочных эффектов. Осторожность при его назначении рекомендуют проявлять только у пациентов с артериальной гипертензией, сердечной, средней и тяжелой степени почечной и тяжелой печени недостаточностью, он не используется при очень тяжелой почечной недостаточности и назначается после рубцевания острых язв, что, однако, касается всех НПВС. Известна связь приема НПВС и артериальной гипертензии.

ЦОГ-2 не только опосредует воспалительные реакции, но является одним из регуляторов и иных жизненно важных функций, таких как обмен натрия и воды в почках, ренин-ангиотензиновая и взаимодействующие с нею гуморальные системы поддержания артериального давления.

Циклооксигеназа является ферментом, который катализирует реакцию превращения арахидоновой кислоты в простагландин Н2 (предшественник остальных простагландинов, простациклина и тромбоксана А2).

ЦОГ-1является конститутивной, то есть работает практически постоянно и выполняет физиологически важные функции. ЦОГ-1 ингибируется неселективными НПВС и это порождает многие побочные эффекты: бронхоспазм , ульцерогенез, боль в ушах, задержка воды в организме…

ЦОГ-2 является индуцибельной , то есть начинает функционировать при определённых ситуациях, например, при воспалении. ЦОГ-2 экспрессируется макрофагами , синовиоцитами, фибробластами, гладкой сосудистой мускулатурой, хондроцитами и эндотелиальными клетками после индуцирования их цитокинами или факторами роста.

Ингибирование ЦОГ-2 рассматривается как один из основных механизмов противовоспалительной активности НПВС , так как при селективном ингибировании данной циклооксигеназы можно минимизировать многие побочные симптомы, наблюдаемые при ингибировании циклооксигеназы 1.

ЦОГ 1 и ЦОГ 2 имееют почти одинаковую молекулярную массу - 70 и 72 кДа соответственно, аминокислотные последовательности соответствуют почти на 65 %, каталитические сайты также почти полностью идентичны. Важным с фармакологической точки зрения отличием является то, что ЦОГ 1 в 523 положении содержит более гидрофобную аминокислоту - изолейцин (ЦОГ 2 в аналогичном положении содержит валин ).

Специфические ингибиторы циклооксигеназы-2 и остеоартроз

Циклооксигеназа и остеоартроз

Циклооксигеназа в двух изоформах (ЦОГ-1 и ЦОГ-2) играет важную физиологическую роль в гомеостатических и компенсаторно-восстановительных процессах через регуляцию синтеза простагландинов из арахидоновой кислоты. Обе ее изоформы представлены повсеместно, но не одинаково распределены в различных органах и тканях и функционально различаются . ЦОГ-1 преобладает в слизистой ЖКТ, где выполняет цитопротекторную функцию, тромбоцитах, с которой связывают их агрегантные свойства, клетках почек, некоторых других органах. Конституциональные свойства ЦОГ-1 объясняют контролируем ею синтезом тромбоксана А2, простагландина Е2 и простациклина. С недостаточной активностью ЦОГ-1 связано нарушение целостности слизистой ЖКТ с риском развития гастропатий, до жизнеопасных кровотечений и перфораций включительно. НПВС, которые подавляют активность ЦОГ-1 (неселективные), имеют свои побочные действия, прежде всего, по данному механизму. Подавление активности ЦОГ-1 тромбоцитов со снижением их агрегантных способностей, повышает риск геморрагий при нарушениях свертывания крови, васкулитах, но оказывается желательным при заболеваниях сердца и ряде других патологических состояний. ЦОГ-2 преобладает в мозге, репродуктивных органах, почках, мононуклеарных лейкоцитах крови (моноцитах) и тканей (макрофагах). В почках она выступает одним из важных ферментов контроля реабсорбции воды и натрия и, через нее, других функций. На кровообращение ЦОГ-2 влияет и через стимуляцию синтеза вазодилялаторного простациклина-I2. Последний, действуя на юкстагломерулярные клетки, вызывает освобождение ренина, усиливает синтез ангиотензина и освобождение альдостерона, однако, при гиповолемии. Альдостерон усиливает реабсорбцию воды и натрия, экскрецию калия. Освобождение ренина и ангиотензина имеет следствием повышение АД. При ингибировании ЦОГ-2, арахидоновая кислота подвергается метаболизму по альтернативному пути с вовлечением цитохрома Р450 . Его продукты могут иметь почечные вазоконстриктивные эффекты с индукцией гипертензии. В свете этих данных подавление активности ЦОГ-2 не может прямо ассоциироваться с усиление отеков и повышением артериального давления, что в последующем подтвердилось целенаправленными исследованиями селективных НПВС . ЦОГ-2 мононуклеарных лейкоцитов, других клеток в очагах воспаления, индуцируемая провоспалительными цитокинами или факторами роста, обеспечивает синтез простагландинов, опосредующих боль и воспаление. С нею связывают прогрессирование воспалительных процессов самой разной природы, ОА среди которых частное явление. Принимая во внимание, что воспаление рассматривается как отобранная эволюцией защитная компенсаторно-приспособительная восстановительная реакция на повреждение, обеспечивающая замещение утрачиваемых структур соединительной тканью, и носит конструктивный характер при большинстве заболеваний воспалительной природы , синтез ЦОГ-2 мононуклеарами и другими клетками в очаге воспаления следует рассматривать как естественное явление. При хронических процессах, к которым относится и ОА, воспаление часто утрачивает защитные функции и стимуляция ЦОГ-2 влечет преобладание деструктивних над восстановительными процессов. С блокадой НПВС изоформы ЦОГ-2 ожидают их противовоспалительное действие, и оно подтверждается . Становится также очевидным, что достижение противовоспалительного эффекта НПВС в отсутствие побочных влияний на ЖКТ и другие связанные с активностью ЦОГ-1 ткани возможно, если только они будут избирательно ингибировать активность ЦОГ-2. Специфические ингибиторы ЦОГ-2 такими свойствами обладают. Обезболивающий эффект ингибиторов ЦОГ-2 следует связывать не только с их местным противовоспалительным действием, когда сохраняются болевые рецепторы вовлеченных в воспалительный процесс при ОА тканей, но и влиянием на активность ЦОГ-2 головного мозга, играющего важную роль в восприятии и формировании боли. Опосредование воспаления и связанного с ним болевого синдрома ЦОГ-2 при исключительно важной конституциональной функции ЦОГ-1 и риске серьезных побочных эффектов ее подавления убедительно свидетельствуют в пользу предпочтительного использования в лечении ОА специфических ингибиторов ЦОГ-2.

Циклооксигеназа-2

Фермент циклооксигеназа (COX) катализирует первый этап синтеза простагландинов в цикле арахидоновой кислоты. Под действием СОХ высвобождающаяся из мембранных фосфолипидов арахидоновая кислота превращается в простагландин PGG 2 , который затем метаболизируется в простагландин PGH 2 , а тот - в другие эйкозаноиды (простагландины, тромбоксаны, простациклины) (рис. 7) .

Простагландины (PGs) – самые известные клеточные медиаторы воспаления - являются производными полиненасыщенных жирных кислот. Первоначально считали, что PGsобразуются только в предстательной железе, однако позднее выяснилось, что они синтезируются практически во всех органах и тканях. В зависимости от строения простагландины (всего их известно около 20) делят на несколько типов, обозначаемых буквами латинского алфавита: А, В, С, D, Е, F и т.д. PGs каждого типа разделяют на 1-ю, 2-ю и 3-ю серии в соответствии с числом двойных связей в боковых цепях молекулы. С учетом типа и серии простагландины обозначают: PGE 2 , PGD 1 , PGH 2 и т.д.

Простагландины являются короткоживущими соединениями. Время полужизни некоторых из них исчисляется секундами. Быстрое разрушение PGs обусловливает локальность их эффектов - простагландины действуют главным образом в месте их синтеза. Метаболизм простагландинов, приводящий к их быстрой инактивации, осуществляется во всех тканях, но особенно активно в легких, печени и почках.

Помимо того, что PGs являются общепризнанными медиаторами воспаления, они опосредуют широкий спектр других, положительных и отрицательных для организма, функций. К положительным относится участие PGs в регуляции ряда физиологических процессов – гемостаза, агрегации тромбоцитов, поддержания тонуса гладкой мускулатуры, выделения желудочного сока и регуляции его кислотности, а также участие в деятельности репродуктивной, выделительной, эндокринной систем и реализации болевой/воспалительной реакции. Нарушение биосинтеза PGs может стать причиной развития тяжелых патологических состояний.

К отрицательным сторонам деятельности простагландинов (в частности простагландина PGE 2), помимо участия в развитии патологического воспаления и аллергических реакций, относятся: 1) участие в реализации диспластических и неопластических процессов (опухолевом росте), а именно, в подавлении апоптотической клеточной гибели, патологическом неоангиогенезе и инвазии, а также 2) опосредование иммуносупрессивных функций.

Известно две основных разновидности (два основных типа) циклооксигеназы – циклооксигеназа-1 (COX-1) и циклооксигеназа-2 (COX-2). Несмотря на сходство ферментативных активностей, в отличие от изозима COX-1, конститутивно экспрессирующегося практически во всех тканях млекопитающих, изофермент COX-2 в нормальных (нетрансформированных) клетках практически никогда не обнаруживается. В то же время, подобно другим продуктам экспрессии генов раннего ответа, СOX-2 быстро и транзиторно активируется в ответ на действие провоспалительных медиаторов и митогенных стимуляторов: цитокинов, эндотоксинов, факторов роста, опухолевых промоторов (42) и некоторых онкогенов (v-src , v-Ha-ras , HER2/neu , Wnt) (47, 104, 128) . Различными свойствами и параметрами экспрессии характеризуются и гены, кодирующие данные изоферменты (46) .

Известно, что одним из основных цитокинов, индуцирующих соответствующий (цитокин-зависимый) сигнальный каскад, является фактор некроза опухоли a (TNFa), который в больших концентрациях активирует проапоптотические рецептор-опосредованные сигнальные пути, т.е. останавливает процессы клеточного деления и вызывает физиологическую гибель клеток, а в малых дозах действует как фактор выживания и клеточной пролиферации. Участвующий в биосинтезе простагландинов PGE 2 и PGF 2a изозим COX-2 входит в многочисленную группу белков, экспрессия которых повышается в результате активации данного сигнального каскада.

Поскольку, как мы уже отмечали, простагландин PGE 2 , помимо того, что является медиатором воспаления, опосредует целый ряд других биологических функций, связанных с патологическими гиперпластическими и неопластическими процессами, опосредующий его синтез индуцибельный изозим COX-2 обоснованно считается одной из ключевых молекулярных мишеней в противоопухолевой “таргетной” терапии и профилактике. Основанием для такого заключения служат результаты многочисленных эпидемиологических, экспериментальных и клинических исследований, в которых было установлено, что повышенный уровень COX-2 сопряжен с канцерогенными процессами во многих органах и тканях, в том числе в предстательной железе (36) .B то же время снижение частоты рецидивов многих опухолей, напротив, отмечалось при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов (NSAIDs) – ингибиторов COX-2 (46) .

На сегодняшний день в клинической практике применяется достаточно большое количество NSAIDs. По механизму ингибирования СОХ-2 они подразделяются на:

1) простые конкурентные (Ибупрофен, Пироксикам),

2) конкурентные обратимые (Индометацин, Диклофенак) и

3) конкурентные необратимые (Аспирин).

Однако все эти соединения вместе с ингибированием условно “плохого” индуцибельного изозима СОХ-2 так же (или даже в большей степени) подавляют активность конститутивного “хорошего” изозима СОХ-1, а, следовательно, отрицательно влияют на реализацию физиологических процессов в организме . Отсюда нередко возникающие при их приеме (особенно длительном) нежелательные побочные эффекты: осложнения со стороны слизистой желудка вплоть до появления желудочно-кишечных кровотечений и язвенных поражений, ухудшение ранозаживления, подавление физиологического воспаления. По данным статистики 1998 г., в США осложнения, возникающие в связи с приемом NSAIDs, ежегодно являются причиной 100 тыс. случаев экстренной госпитализации и 16,5 тыс. смертельных исходов (106) .

Для излечения пациента при ревматоидном артрите используются медикаментозные средства, физиотерапия, диета. Изначально для остановки воспалительного процесса, снятия болевых ощущений, применяются противовоспалительные элементы нестероидного типа (НПВП).

Лекарственные средства этой группы не способны излечить при ревматоидном артрите, улучшают качество жизни, не позволяют болезни распространяться по телу, поражая новые суставы. Подготавливая организм к базовой терапии.

Противовоспалительные делятся на два вида: ингибиторы циклооксигеназы, ЦОГ-1, ЦОГ-2. Препараты группы ЦОГ-1 оказывают общее действие на организм, воспаление, имеют большой список побочных эффектов. Лекарства группы ЦОГ-2 представляют лекарственные средства нового поколения, способные действовать локализовано, влекут меньше негативных последствий введения.

Ингибиторы ЦОГ-1

Противовоспалительные препараты данной группы негативно влияют на хрящевые ткани. Справляются с устранением симптомов при ревматоидном артрите. К таким лекарственным элементам относится:

Ингибиторы ЦОГ-2

Группа представляет собой противовоспалительные нестероидные препараты, по качеству устранения симптомов, превышающие ингибиторы ЦОГ-1. Лекарства, относящиеся к группе, способны приводить к проблемам в работе сердечно-сосудистой системы пациента. Препараты, относящиеся к группе ингибиторов:

Хорошим противовоспалительным веществом считается сульфазалин. Эффект от приема этого НПВП проявляется по истечении 1,5 месяца с начала регулярного приема. Дозировка определяется врачом, на основании клинической картины заболевания.

Принципы назначения лекарств

Основным принципом, которым руководствуется врач, при назначении НПВП исходя из клинической картины заболевания у пациента, считается степень токсичности средства. Частыми проявлениями токсичности являются расстройства желудочно-кишечного тракта, включающие ощущения раздражения, жжения, отрыжку. Систематические раздражения провоцируют появление эрозий, язв желудка, желудочного кровотечения. Изначально избираются нестероидные элементы, с наименьшим временем полного усвоения, вывода из организма действующего вещества. Исходя из этого, первым прописывается врачом вещество из ряда: диклофенак, ибупрофен, мовалис, кетопрофен.

Следующими на очереди лекарствами идут пикроксикам, кеторолак, индометацин по причине более длительного периода полного выведения из организма. Индометацин способен провоцировать появление психических расстройств у людей среднего, преклонного возраста. Эти нестероидные противовоспалительные препараты прописывают молодым пациентам, без проблем со здоровьем в области печени, почек, желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системе. В этом случае вероятность возникновения побочных эффектов от приема этих НПВП сводится к нулю.

Следующим принципом, исходя из которого, назначается лекарственное средство, является эффективность для конкретного пациента. Определяется, какие нестероидные препараты действенны методом проб, ошибок. Каждое из лекарств назначается для приема пациентом на период 7 дней, в течение которых больной по своим ощущениям оценивает степень улучшения после приема.

Применение селективных противовоспалительных средств

Нестероидные вещества селективного типа отличаются по свойствам от остальных НПВП. Основным отличием является отличная переносимость вещества, редкое проявление побочных эффектов в сочетании с эффективной степенью обезболивания, устранения воспалительного процесса. В отличие от остальных НПВП, селективный в ходе приема, не провоцирует раздражение желудка, кишечника.

При необходимости, нестероидные элементы селективного типа – мовалис, целебрекс, под наблюдением врача, возможно принимать на протяжении нескольких лет.

Правильно подобранные медикаментозные элементы дают в процессе приема быстрый эффект, применение стоит продолжать курсами в процессе периода лечения, вплоть до состояния полной ремиссии.

Существует много медикаментозных средств, направленных на улучшение состояния больного, устранения чувства боли, остановки воспалительного процесса при ревматоидном артрите. Каждый заболевший имеет особенные свойства организма, невозможно составить схему лечения симптомов с указанием точных элементов НПВП для терапии. Подбор лекарственных ингредиентов осуществляется врачом.

Нестероидные противовоспалительные препараты нового поколения без преувеличения являются самыми ходовыми лекарственными средствами во всем мире.

Нет ни одной медицинской отрасли, где бы при том или ином заболевании в стандарте лечения не был бы прописан представитель данной группы.

Они обладают большой эффективностью, но при этом их применение в большинстве стран ограничено выпиской рецептов, так как самостоятельный прием данной группы лекарственных средств может принести вред.

Какие средства относятся к нестероидным противовоспалительным препаратам (НПВП)

Представителей данной группы чуть более 30, однако, широко используются около 10 лекарственных средств.

К группе НПВП относятся лекарственные средства, которые ингибируют фермент циклооксигеназу, она участвует в синтезе маркеров воспаления: простагландины, тромбоксаны и простациклины. Эти вещества участвуют в процессе повышения температуры и болевого синдрома. Существуют три вида фермента (изоформы) циклооксигеназы, которые имеют различные функции.

Циклооксигеназа 1 типа – постоянно присутствует в организме, она задействована в синтезе простагландинов и подобных веществ, защищающих желудок, почки, а также регулирующие процессы микроциркуляции.

Циклооксигеназа 2 типа – образуется в организме при воспалении, присутствует непостоянно. Синтезирует вещества, участвующие в процессах воспаления и деления клеток.

Циклооксигеназа 3 типа – рецепторы данного фермента преимущественно находятся в нервной системе, третья изоформа участвует в процессах повышения температуры и играет роль в появлении болевого синдрома.

В соответствии с тем, что имеется 3 типа фермента, существуют 3 группы НПВП.

1. Селективные (избирательные) блокаторы ЦОГ 1 – самый популярный представитель всех НПВП – аспирин.
2. Неселективные (неизбирательные) блокаторы ЦОГ 1 и ЦОГ 2 – большинство НПВП: диклофенак, индометацин, кетопрофен, кеторолак, пироксикам.
3. Селективные ингибиторы ЦОГ 2 –нимесулид, мелоксикам, рофекоксиб, целекоксиб.
4. Селективные ингибиторы ЦОГ 3 – парацетамол, анальгин.

Селективные ингибиторы ЦОГ 1 и неселективные ингибиторы ЦОГ 1, 2 являются «старым» поколением данной группы лекарственных средств. Аспирин широко применяется в небольших дозах в качестве антиагрегантного средства (кроверазжижающего средства) в профилактике сердечно-сосудистых катастроф.

Ингибиторы ЦОГ 3 являются отдельной группой, причем следует отметить, что анальгин (метамизол натрия) не разрешен к применению в большинстве стран, в нашей стране разрешен к применению. А парацетамол широко применяется в качестве обезболивающего препарата в Европе и США.

Новое поколение ингибиторов ЦОГ, механизм действия

Ингибиторы ЦОГ 2 – это нестероидные препараты так называемого «нового» поколения, они в основном и используются в практике современного врача.

Ингибиторы ЦОГ 2 делятся на:

• Препараты с преимущественным ингибированием ЦОГ 2 – нимесулид, мелоксикам. Они все же оказывают незначительное ингибирующее действие на ЦОГ 1, особенно при длительном приеме.
• Высокоселективные ингибиторы ЦОГ 2 — целекоксиб, рофекоксиб.

Механизм действия ингибиторов ЦОГ 2 (нимесулид, мелоксикам)

В процессе воспаления образуется изоформа циклооксигеназы 2, при приеме ингибитора ЦОГ 2, он быстро всасывается из пищеварительного тракта, 89% действующего вещества попадает в кровь. Попадая в кровоток, препарат замещает рецепторы, которые являются рецепторами для ЦОГ 2, таким образом уменьшается количество воспалительных маркеров (простагландинов).

Помимо блокады данных рецепторов, также частично происходит конкурентное замещение рецепторов ЦОГ 1, особенно оно увеличивается при длительном приеме препаратов данной группы или при превышении терапевтической дозировки.

Особенность этой группы — снижение селективности при длительном применении или применении препарата в больших дозах. Что соответственно увеличивает частоту побочных эффектов, так как в данных условиях могут проявляться ЦОГ 1 – зависимые нежелательные действия лекарств.

Механизм действия высокоизбирательных ингибиторов ЦОГ 2 (целекоксиб, рофекоксиб)

При попадании в организм, препарат всасывается из пищеварительного тракта, попадая в системный кровоток, конкурентно блокирует рецепторы ЦОГ 2. В стандартных терапевтических концентрациях не действует на ЦОГ 1.

Чем отличаются ингибиторы «старые» от «новых» препаратов?

В отличие от селективных ингибиторов ЦОГ 1 и неселективных ингибиторов ЦОГ 1 и 2, селективные и высокоселективные ингибиторы изоформы циклооксигеназы 2 в процессе лечения не уступают по эффективности «старому» поколению, а частота поражения пищеварительной системы в четыре раза ниже по сравнению с неселективными ингибиторами, у некоторых, например, целекоксиба, в семь раз.

Также отличием от ингибиторов ЦОГ 1 является отсутствие действия на свертывающую систему крови (это ЦОГ 1 – зависимый эффект), поэтому частота побочного эффекта – в виде повышения свертывания крови встречается у препаратов этой группы гораздо реже.

При применении ингибиторов ЦОГ 2 реже возникают эффекты бронхоспазма, ухудшение бронхиальной астмы или сердечной недостаточности. Также отмечен более безопасный прием у лиц пожилого возраста.

Современные исследования открывают НПВП ингибиторы ЦОГ 2 с другой стороны – в роли возможных противоопухолевых средств. В лабораторных исследованиях целекоксиб показал антипролеферативный и противоопухолевый эффект.

Общие противопоказания и показания для использования селективных ингибиторов ЦОГ 2

Показания для приема ингибиторов НПВП очень обширны. В официальных инструкциях для применения этой группы препаратов в основном превалируют различные заболевания суставов и позвоночного столба, так как подавляющее большинство исследований выполнено именно в этой сфере и это самая частая причина болевого синдрома.

Показания

• Болевой синдром.
• Заболевания суставов: ревматоидный артрит, артриты, остеоартроз, последствия травм, подагра и т. д.
• Болевой синдром в неврологической практике.
• Зубная боль.
• Менструальная боль.
• Головная боль.
• В качестве обезболивающего в послеоперационный период.

Противопоказания

Совмещены все противопоказания лекарственных препаратов данной группы:

• «аспириновая триада»: бронхиальная астма, непереносимость аспирина, полипоз носа и околоносовых пазух;
• язвенное поражение пищеварительного тракта в обострении;
• кровоизлияние в головной мозг;
• тяжелая сердечная недостаточность;
• тяжелая почечная недостаточность;
• гемофилия;
• период после операции аорто-коронарного шунтирования;
• беременность и лактация;
• наркомания и алкоголизм.

Особенности использования ингибиторов ЦОГ 2

Хоть побочный эффект от данной группы препаратов значительно менее выражен, чем при применении неселективных ингибиторов ЦОГ, все же большинство побочных эффектов блокады ЦОГ 2 имеются. Поэтому прием ингибитора ЦОГ 2 должен быть через, минимум, полчаса после приема пищи, если имеется язвенный дефект в каком-либо отделе желудочно-кишечного тракта, то прием ингибитора ЦОГ 2 сочетают с профилактическим приемом блокатора протонной помпы (омепразол, пантопразол и т. д.), причем прием в сутки должен быть двух кратный.

Допустим длительный прием данной группы препаратов, однако следует помнить, что в этом случае повышается риск развития нежелательных эффектов прямо пропорционально продолжительности терапии.

Некоторые представители «новых» нестероидных препаратов

Целекоксиб

Это высокоизбирательный ингибитор ЦОГ 2. При приеме внутрь легко всасывается, доходя до максимальной концентрации через 3 часа в крови. Препарат применяется после еды, при приеме совместно с жирной пищей существенно замедляется всасывания лекарства.

Согласно официальной инструкции, целекоксиб применяется при ревматоидном артрите, остеопорозе, псориатическом артрите, болезни Бехтерева. Самый частый побочный эффект – головная боль, диспепсия. Целекоксиб принимается внутрь в дозе 200 мг х 2 раза в сутки, максимально допустимая доза 400 мг х 2 раза в день.

Мелоксикам

При приеме внутрь быстро всасывается из ЖКТ, максимальный уровень достигается через 5 часов, при этом в плазме оказывается 89% препарата. Согласно инструкции, мелоксикам применяется при воспалительных процессах в суставах, артритах, артрозах, неуточненных болезнях суставов.

Препарат выпускается в виде таблетированной формы, инъекционного препарата, ректальных свечей. Мелоксикам назначается один раз в день. Рекомендуется прием препарата во время еды. Самый частый нежелательный эффект от приема Мелоксикама – диспепсические явления, головная боль. При длительном приеме мелоксикама или применении выше терапевтических доз его селективность уменьшается.

Нимесулид

Самый частый селективный ингибитор ЦОГ 2. Максимальное значение достигается в плазме крови через 1.5 – 2 часа от приема, при одновременном приеме пищи время всасывания значительно увеличивается. В показаниях к применению данного препарата, в отличие от остальных представителей, входит боль, вызванная различными причинами.

Самые частые нежелательные эффекты: диарея, тошнота, рвота, повышение печеночных трансаминаз. Препарат принимается внутрь, существуют водорастворимые формы, максимально в сутки возможен прием 200 мг нимесулида.

Почему эти препараты выписывают по рецепту?

Казалось бы, побочных эффектов меньше, принимать можно долго и по любому поводу, так почему же в некоторых аптеках эта группа отпускается по рецепту врача? Для каждого лекарства существуют определенные показания, которые может выставить только врач.

Принимать НПВП нового поколения по незначительному поводу нельзя, так как у этой группы есть множество тяжелых индивидуальных побочных эффектов, например – внезапная острая почечная недостаточность, лекарственный гепатит и т. д. которые могут возникнуть внезапно у молодого, здорового человека и привести к его гибели.

Также у большого количества людей низкий порог болевой чувствительности, и они склонны принимать обезболивающие по любому незначительному болевому синдрому, а на группу НПВП возникает со временем привыкание, организм уже не может нормально функционировать без очередной дозы лекарства, это происходит из-за адаптации рецепторов циклооксигеназы к ингибированию НПВП.

Также обыватель, не связанный с медициной, не сможет оценить все риски одновременного приема препарата с другими лекарствами. Например, прием блокаторов ЦОГ 2 уменьшает действие от некоторых препаратов, снижающих давление. Поэтому самостоятельное использование данных лекарств не может быть оправдано ни в одном случае.

Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии образовательного департамента Института фармации и трансляционной медицины Мультидисциплинарного центра клинических и медицинских исследований Международной школы "Медицина будущего" Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский университет), к.фарм.н.

Рецидивирующая боль приводит к нетрудоспособности до 80% пациентов. У пациентов старше 50 лет в 17% случаев болевой синдром обусловлен хроническими заболеваниями в области поясницы, включая дегенеративные поражения межпозвоночных хрящевых дисков, в 57% случаев выявляются дегенеративно-дистрофические изменения позвоночника, 28% страдают остеоартрозом, 6% спондилолистезом (смещение позвонков относительно друг друга), 1% — ревматоидным артритом.

Селективные НПВС обладают выраженным противовоспалительным, противоотечным и анальгезирующим (болеутоляющим) действием.

Основными показаниями к применению селективных НПВС являются: остеоартроз, ревматоидный артрит, острый артрит при неревматических заболеваниях, анкилозирующий спондилоартрит, острые и хронические боли в нижней части спины, обострение хронических заболеваний суставов, а также заболевания внесуставных и мягких тканей.

Они незаменимы при различных растяжениях, ушибах, артрозах, эффективно действуют при хронической боли на фоне воспаления, болях в послеоперационном периоде, схваткообразных болях и связанных с дисменореей.

В условиях развития воспалительного процесса происходит индукция синтеза и ферментативной активности циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2). С помощью этого фермента в очаге воспаления образуется избыточное количество медиаторов воспаления (гистамина, кининов), которые расширяют сосуды, увеличивают проницаемость сосудистой стенки, сенсибилизируют ноцицепторы к брадикинину и гистамину. Основной механизм действия селективных НПВС заключается в избирательном ингибировании фермента ЦОГ-2, который относится к индуцибельным (адаптивным, регулируемым) ферментам.

В терапевтических дозах селективные ингибиторы циклооксигеназы преимущественно ингибируют индуцируемую воспалением изоформу ЦОГ-2 и практически не оказывают влияния на другую изоформу ЦОГ-1. ЦОГ-2 начинает функционировать только при воспалении под влиянием иммунных медиаторов (цитокинов). При его ингибировании подавляется синтез простагландинов, вовлеченных в воспаление, клеточную пролиферацию и деструкцию. Простагландины и родственные им биологически активные соединения (эйкозаноиды) и др. медиаторы воспаления влияют на гемодинамику почек, водно-солевой и жировой обмен, стимулируют движение лейкоцитов в область воспаления и фагоцитоз чужеродных соединений и др. Рецепторы нервных клеток получают меньше раздражающих сигналов и боль отступает, уменьшается.

Основными нежелательными побочными эффектами при применении селективных НПВС являются: головокружение, сонливость, головная боль, утомляемость, учащение сердцебиения (тахикардия), небольшая одышка, сухой кашель, нарушение пищеварения, появление белка в моче, повышенная активность печеночных ферментов и кожная сыпь (точечная).

Стоит отметить, что эти лекарственные средства в меньшей степени проявляют нежелательные побочные эффекты со стороны ЖКТ (рвота, отрыжка, понос, кровотечения, изъязвление слизистой, ульцерогенный эффект): действующее вещество находится в специальной оболочке — капсулы или таблетки, покрытые пленочной оболочкой, изготовляются из таких веществ, которые в кислой среде желудка не растворяются. Эти покрытия являются кишечнорастворимыми и начинают разрушаться только при попадании в кишечник, что позволяет значительно снизить раздражающее действие препаратов на слизистую оболочку желудка.

Вследствие снижения активности гистамина, брадикинина уменьшаются проявления аллергических реакций. Препараты в меньшей степени понижают функцию мочевыделительной системы, что в свою очередь снижает возникновение отеков и повышение артериального давления.

Препараты нового поколения — высокоселективные НПВС — не оказывают разрушительного влияния на хрящевые ткани и являются хондронейтральными. При их применении удалось минимизировать влияние на свертывающую систему крови и функции тромбоцитов.

Вследствие вышесказанного улучшается переносимость применения селективных НПВС и при их длительном применении гораздо реже возникают нежелательные побочные эффекты. Все это повышает приверженность пациентов к применению селективных НПВС, создает высокую комплаентность и готовность пациента четко следовать рекомендациям врача.

Классификация нестероидных селективных средств обратимого действия НПВС:

1. Высокоселективные обратимые ингибиторы ЦОГ-2 " К оксибы"

• фторированное производноебензолсульфонамида — Целекоксиб (Целебрекс);
• хлорированное пиридиновое производное фенилсульфона — Эторикоксиб (Аркоксиа).

2. Преимущественно селективные обратимые ингибиторы ЦОГ-2 " Оксикамы"

• тиазольное производное бензотиазинкарбоксамида — Мелоксикам (Мовалис, Мирлокс).

3. Селективные обратимые ингибиторы ЦОГ-2

• производное метансульфонамида: Нимесулид (Найз, Нимулид).

Ц елекоксиб (Celecoxib, субстанция ) — ТН "Целебрекс" (капс. 100 мг, 200 мг), ТН "Дилакса" (капс. 200 мг), ТН "Роукоксисиб-Роутек" (капс. 200 мг) — высокоселективный ингибитор ЦОГ-2,фторированное производное бензолсульфонамида — эффективно снимает болевой синдром при дегенеративных патологиях суставов. Механизм анальгетического действия основан на угнетении синтеза и выработки простагландинов Е 1 и Е 2 , играющих важную роль в развитии воспалительного процесса, подавляет экссудативную и пролиферативную фазы воспаления и повышает чувствительность болевых рецепторов. В терапевтических концентрациях не ингибирует ЦОГ-1. В результате подавления синтеза ПГЕ 2 возможна задержка жидкости, т.к. повышается реабсорбция толстого восходящего сегмента петли Генли, а также прочих дистальных участков нефрона. Кроме того, известно, что ПГЕ 2 может угнетать реабсорбцию воды в области собирательных трубочек, не допуская действия антидиуретического гормона. Препарат не угнетает выделительную способность почек, причем даже у пациентов, имеющих хроническую почечную недостаточность. Целекоксиб (до выведения его из организма) временно снижает скорость выведения натрия. При длительном применении в высоких дозах снижается его селективность. Равновесная концентрация в плазме крови достигается к пятому дню приема препарата.

Важно! Препарат противопоказан к применению детям и подросткам до 18 лет.

Особую осторожность необходимо соблюдать людям, у которых диагностируется сердечная недостаточность, поскольку средство увеличивает предрасположенность к задержке жидкости.

С осторожностью назначают при беременности и кормлении грудью.

Во время лечения следует воздержаться от занятий, требующих повышенного внимания и быстрой реакции, поскольку может возникнуть нарушение аккомодации.

Эторикоксиб (Etoricoxib ) — ТН "Аркоксиа" (табл. 30 мг, 60 мг, 90 мг, 120 мг), ТН "Костарокс" (табл. 60 мг, 90 мг, 120 мг) — высокоселективный ингибитор ЦОГ 2, хлорированное пиридиновое производное фенилсульфона. НПВС угнетает активность ЦОГ-2 по избирательному механизму, препятствуя биосинтезу простагландинов и др. медиаторов воспаления. Происходит уменьшение выраженности симптомов воспалительного процесса, при этом вещество не оказывает влияния на функциональную активность тромбоцитов и не повреждает слизистую оболочку пищеварительного тракта. Степень угнетения ЦОГ-2 носит дозозависимый характер. Средство не влияет на ЦОГ-1, если суточная дозировка не превышает 150 мг.

Пациенты с недугами опорно-двигательного аппарата при помощи препарата избавляются от утренней скованности, наблюдается улучшение подвижности суставов, уменьшается интенсивность воспаления, отлично купируется болевой синдром. Терапевтический эффект после приема наступает в течение получаса. Активное вещество лекарства прекрасно абсорбируется с кровотоком и отличается высокой биодоступностью, показатель которого составляет 100%.

Препарат обладает способностью снижать возбудимость центра теплорегуляции в промежуточном мозге и оказывать жаропонижающее действие.

После перорального приема вещество быстро усваивается в пищеварительном тракте и проникает в кровь. После приема Эторикоксиба, 120 мг, максимальная его концентрация в крови наблюдается через 60 мин. Прием пищи снижает максимальную концентрацию на 35%, а время ее достижения увеличивает до 2 ч.

Важно! Метаболизм протекает с участием микросомальных ферментов печени, образует неактивные метаболиты. Препарат преодолевает ГЭБ и плацентарный барьер, что необходимо учитывать при назначении женщинам во время кормления грудью. Его не назначают пациентам с болезнями сердечно-сосудистой системы и мочевыводящей, беременным женщинам и детям младше 12 лет.