Препараты расслабляющие гладкую мускулатуру. Спазмолитические средства

Ю. Белоусов, докт. мед. наук, проф.

Спастические реакции сопровождают значительное количество заболеваний.б В этой
связи симптоматическая спазмолитическая терапия становится весьма актуальной.
Спазмолитики широко применяют при заболеваниях желудочно-кишечного тракта, в
частности при синдроме раздраженного кишечника, при урологических заболеваниях,
спастических дискинезиях в гинекологии.

Таблица. Классификация миотропных спазмолитиков

К спазмолитикам миотропного действия, или миолитикам, которые широко применяют,
относятся: дротаверин (но-шпа), мебеверин, папаверин, отилония бромид.

Миолитики понижают тонус гладких мышц путем прямого влияния на биохимические
внутриклеточные процессы. Они либо приводят к увеличению внутриклеточного цАМФ
или уменьшению внутриклеточного цГМФ. цАМФ активирует выход Ca++ из клетки и его
депонирование, что приводит к снижению сократительной способности клетки. цГМФ,
наоборот, увеличивает сократимость вследствие стимуляции выхода Са++ из депо.

Папаверин - алкалоид опия, оказывает миотропное спазмолитическое действие на
гладкую мускулатуру кишечника, желчевыводящих и мочевыводящих путей, особенно
при спазмах. В отличие от других алкалоидов опия не влияет на ЦНС.

По современным представлениям папаверин ингибирует в мышцах фосфодиэстеразу (ФДЭ),
что ведет к увеличению концентрации цАМФ и связанному с его накоплением
расслаблению гладкой мускулатуры. С другой стороны, папаверину свойственно
действие, подобное антагонистам кальция.

Папаверин имеет максимальное спазмолитическое действие на толстую кишку, далее
по убыванию эффекта: на 12-перстную кишку, антрум.

Папаверин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, может накапливаться
в печени и жировой ткани, интенсивно метаболизируется в печени микросомальными
ферментами путем конъюгации с фенолом, дальнейшая экскреция осуществляется
почками на 60% в виде метаболитов, остальная часть выводится в неизменном виде.

Побочные эффекты: тошнота, анорексия, диарея или запор, недомогание, головная
боль, головокружение, аллергические кожные реакции, редко желтуха. При
парентеральном введении папаверин нарушает атриовентрикулярное проведение и
может вызвать блокады сердца.

Дротаверин (но-шпа) - спазмолитическое средство миотропного действия; по
активности превосходит папаверин.

Механизм действия дротаверина изучается на протяжении многих десятков лет. Он
связан с изменением внутриклеточного содержания циклического аденозинмонофосфата
(цАМФ) - регулятора мышечного тонуса. Дротаверин блокирует специфический фермент
фосфодиэстеразу, разрушающий цАМФ. Исследования последних лет показали, что
фермент ФДЭ представлен многочисленными изоферментами (ФДЭ I-VII), которые
находятся в разных тканях и выполняют разные функции. Дротаверин обладает
наибольшей селективностью действия в отношении ФДЭ IV (цАМФ-чувствительная), что
и проявляется накоплением внутриклеточного цАМФ и снижением сократительной
способности клеток. Кроме того, дротаверин имеет и другие механизмы действия:
обладает эффектами антагонистов кальция, блокирует Nа+-каналы (табл.). Вместе с
тем дротаверин полностью лишен антихолинергической активности. Поэтому среди
всех известных групп спазмолитических средств но-шпа относится к наиболее
безопасным и хорошо переносимым препаратам.

После приема внутрь дротаверин хорошо и быстро всасывается, биодоступность
составляет 65%, а максимальная концентрация в крови достигается в течение 1 ч.
Дротаверин высоко связывается с плазменными белками (95-98%); объем
распределения большой. Дротаверин хорошо проникает в различные ткани: ЦНС,
жировую ткань, миокард, легкие, почки, печень, стенку мочевого и желчного
пузыря, кишки, сосудистую стенку. Элиминация осуществляется медленно, за сутки
элиминируется около 25% вещества, что является результатом билиарного пути
выведения (до 50%) и наличия энтеропеченочной циркуляции. Дротаверин полностью
метаболизируется в печени с образованием многочисленных метаболитов. Период
полувыведения составляет 16 ч.

С целью совершенствования препарата была создана новая лекарственная форма -
но-шпа форте, с большим содержанием дротаверина гидрохлорида (80 мг).

Побочные эффекты: при введении чувство жара, потливость, головокружение,
тахикардия.

К спазмолитикам миотропного действия относятся также антагонисты кальция.

Антагонисты кальция оказывают спазмолитическое действие, благодаря блокированию
медленных потенциалзависимых кальциевых каналов в гладкой мускулатуре
желудочно-кишечного тракта.

Антагонисты кальция слабо влияют и на рецепторзависимые кальциевые каналы,
поэтому они оказывают преимущественное действие в 12-перстной кишке. Около 40%
тонических сокращений толстой кишки резистентны к антагонистам кальция, т.к.
осуществляются за счет мобилизации Са++ из внутриклеточных депо. Антагонисты
кальция не могут блокировать выход Са++ из депо.

Из антагонистов кальция спазмолитическое действие верапамила в 2-3 раза сильнее,
чем нифедипина или дилтиазема. Верапамил оказывает спазмолитическое действие в
12-перстной кишке в концентрациях гораздо меньших, чем требуются для
осуществления сердечно-сосудистых эффектов. Спазмолитическая эффективность
антагонистов кальция значительно уменьшается в направлении от верхних к нижним
отделам желудочно-кишечного тракта.

В настоящее время создан еще один спазмолитик миотропного действия с высокой
избирательностью на нижние отделы ЖКТ - отилония бромид.

Отилония бромид (спазмомен) - спазмолитик миотропного действия, четвертичное
аммониевое соединение, активнее папаверина. Механизм действия отилония бромида
связан с регуляцией уровня внутриклеточного Са++: он препятствует как входу Са++
из внеклеточного пространства, так и блокирует мобилизацию Са++ из депо. Этот
механизм имеет наибольшее значение в сокращениях толстой кишки. При этом
отилоний уменьшает как амплитуду, так и частоту сокращений, в отличие от
папаверина, который в большей степени уменьшает амплитуду сокращений толстой
кишки. Антихолинергические свойства выражены слабо и клинического значения не
имеют.

Отилония бромид в отличие от всех других спазмолитических средств является
высокоселективным агентом благодаря особенностям фармакокинетики.

Он практически не абсорбируется после приема внутрь; абсорбции подвергается не
более 5% препарата и на 97% экскретируется в неизмененном виде через ЖКТ.
Поэтому действует отилония бромид исключительно местно (в кишечнике) и не имеет
никаких системных эффектов, в т.ч. побочных.

Отилония бромид благодаря механизму действия является наиболее эффективным при
повышенной моторной активности толстой кишки, что чаще наблюдается при синдроме
раздраженной кишки, сопровождающемся диареей.

Отилония бромид назначается по 40 мг 2-3 раза в сутки до еды.

Отилония бромид имеет отличную переносимость при длительном применении в отличие
от других спазмолитических препаратов.

Таким образом, в распоряжении клиницистов имеются несколько спазмолитических
препаратов, обладающих достаточной эффективностью и широким профилем
безопасности.

СПАЗМОЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА (спазмолитики), лек. в-ва, вызывающие понижение тонуса или устранение спазма гладкой мускулатуры и внутр. органов (желудочно-кишечного тракта, бронхов, матки, желчных и мочевыводя-щих путей и т.п.). Спазмолитич. св-вами обладают препараты, воздействующие на разл. звенья регуляции тонуса гладкой мускулатуры. Различают нейротропные (действуют на нервную систему) и прямые миотропные (действуют на мышцы) спазмолитические средства, однако нек-рые лек. в-ва можно отнести одновременно к обеим группам. Среди нейротропных спазмолитических средств выделяют в-ва центрального ( , седа-тивные средства, ) и периферического ( , ) действия.

Спазмолитич. эффект спазмолитических средств центр. действия связан с ограничением поступления нервных импульсов из центр. нервной системы к исполнит. органам. Периферич. нейротропные спазмолитические средства блокируют или стимулируют соответствующие в исполнит. органах и . Напр., холинолитич. препараты понижают тонус или устраняют спазм органов желудочно-кишечного тракта при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки; стимуляторы b 2 -ад-ренорецепторов уменьшают спазм бронхиальной мускулатуры при обструктивных бронхолегочных заболеваниях.

Механизмы действия миотропных спазмолитических средств до конца не выяснены. Предполагают, что эти препараты влияют на биохим. и биофиз. р-ции, сопровождающие мышечное сокращение и регулирующие содержание циклич. в глад-комышечной , перемещение Na + , К + и Са 2+ , образование или выделение из тканевых депо эндогенных биологически активных в-в ( , и др.), изменяющих тонус гладкой мускулатуры и внутр. органов.

Спазмолитич. св-вами обладают также препараты из группы т. наз. антагонистов Са 2+ . Механизм их действия связывают со способностью тормозить вход в гладкомы-шечную необходимых для мышечного сокращения Са 2+ и понижать в связи с этим миофиб-рилляторной , что ведет к уменьшению утилизации мышцей богатых энергией и, следовательно, к ее расслаблению. К антагонистам Са 2+ относятся производные фенилалкиламина (напр., верапа-мил), дигидропиридина ( , или ; ф-ла I), бензотиазепина ( ; II), ( , или , III; лидофлазин, IV).

Ряд миотропных спазмолитических средств оказывает избират. действие на тонус гладкой мускулатуры определенных органов или сосудистых областей. Среди них выделяют ср-ва: коронаро-расширяющие (антиангинальные ср-ва, коронаролитики), улучшающие мозговое и периферич. (периферич. вазодила-таторы) кровообращение, бронхорасширяющие (бронходи-лататоры, бронхолитики), понижающие тонус матки (то-колитические средства) и др. Коронарорасширяющими спазмолитическими средствами являются орг. и неорг. и -нитроглицерин, C 4 , (V), (CH 3) 2 CHCH 2 CH 2 ONO, NaNO 2 и др. Большинство препаратов этой группы используют в виде т. наз. пролонгированных лек. форм, к-рые постепенно выделяют в активное в-во. Спазмы мозга уменьшают, в частности, производные винкаминовой к-ты- природные (девинкан; VI) и синтетические ( ; VII). Периферич. вазодилататоры включают производное фтала-зина ( , или гидралазин; VIII) и Na 2 .

К неизбирательным миотропным спазмолитическим средствам относят, напр., и карбоновых к-т [ (С 6 Н 5) 2 CHC(O)S(CH 2) 2 N(C 2 H 5) 2 , (C 6 H 5) 2 CHC(O)S(CH 2) 2 N(C 3 H 7) 2 , (IX)], производные ( , ; X), (