inhalējamie glikokortikoīdi. Glikokortikosteroīdi

Profesors A.N. Choi
MMA nosaukts I.M. Sečenovs

Bronhiālā astma (BA) neatkarīgi no gaitas smaguma pakāpes tiek uzskatīta par hronisku iekaisuma slimība eozinofīlie elpceļi. Tāpēc viena no lielākajām astmas ārstēšanas izmaiņām, kas ieviesta nacionālajās un starptautiskajās vadlīnijās, ir ieviešana inhalējamie glikokortikosteroīdi (IGCS) kā pirmās līnijas līdzekļus un iesaka tos lietot ilgstoši. Par iedarbīgākajiem pretiekaisuma līdzekļiem atzīti inhalējamie kortikosteroīdi, ar tiem iespējams kontrolēt astmas gaitu. Neskatoties uz to, sākotnējai pretiekaisuma terapijai ārsta arsenālā ir arī citas grupas. zāles ar pretiekaisuma iedarbību: nedokromila nātrijs, nātrija kromoglikāts, teofilīna preparāti, ilgstošas ​​darbības b2-antagonisti (formoterols, salmeterols), leikotriēna antagonisti. Tas dod iespēju ārstam izvēlēties pretastmas medikamentus individuālai farmakoterapijai, kas ir atkarīga no slimības gaitas rakstura, vecuma, anamnēzes, slimības ilguma konkrētam pacientam, klīnisko simptomu smaguma pakāpes, plaušu rādītājiem. funkcionālie testi, iepriekšējās terapijas efektivitāte un zināšanas par pašu zāļu fizikāli ķīmiskajām, farmakokinētiskajām un citām īpašībām.

Pēc GINA publicēšanas sāka parādīties informācija, kas bija pretrunīga un kuras dēļ bija jāpārskata daži dokumenta noteikumi. Rezultātā ekspertu grupa no Nacionālā sirds, plaušu un asins institūta (ASV) sagatavoja un publicēja ziņojumu "Rekomendācijas astmas diagnostikai un ārstēšanai" (EPR-2) . Konkrēti, ziņojumā termins “pretiekaisuma līdzekļi” tika mainīts uz “ilgtermiņa kontroles līdzekļi, ko izmanto, lai sasniegtu un uzturētu pastāvīgas astmas kontroli”. Šķiet, ka viens no iemesliem ir tas, ka FDA nav skaidras norādes par to, kas patiesībā nozīmē astmas pretiekaisuma terapijas “zelta standartu”. Kas attiecas uz bronhodilatatoriem, īslaicīgas darbības b2 agonistiem, tos sauc par "ātrām palīglīdzekļiem apstāšanās laikā". akūti simptomi un paasinājumi."

Tādējādi zāles astmas ārstēšanai tiek iedalītas 2 grupās: zāles ilgstošai kontrolei un zāles akūtu bronhu sašaurināšanās simptomu mazināšanai. Astmas ārstēšanas primārajam mērķim jābūt slimības saasināšanās novēršanai un pacientu dzīves kvalitātes uzturēšanai, ko panāk ar adekvātu slimības simptomu kontroli ar ilgstošas ​​terapijas ar IKS palīdzību.

Inhalējamos kortikosteroīdus ieteicams lietot, sākot no 2. stadijas (astmas smagums no vieglas persistējošas un augstākas pakāpes), un atšķirībā no GINA ieteikuma inhalējamo kortikosteroīdu sākuma devai jābūt lielai un jāpārsniedz 800 mikrogrami dienā, kad stāvoklis ir stabilizējies. deva pakāpeniski jāsamazina līdz mazākajai efektīvajai, mazajai devai (tabula

Pacientiem ar vidēji smagu vai saasinātu astmu dienas devu Inhalējamos kortikosteroīdus, ja nepieciešams, var palielināt un pārsniegt 2 mg/dienā, vai arī ārstēšanu var papildināt ar ilgstošas ​​darbības b2-agonistiem – salmeterolu, formoterolu vai ilgstošas ​​darbības teofilīna preparātiem. Piemēram, daudzcentru pētījuma rezultāti ar budezonīdu (FACET), kas parādīja, ka saasināšanās gadījumos uz mazu ICS devu lietošanas fona pacientiem ar vidēji smagu persistējošu astmu efektīvā ieguvums, tostarp biežuma samazināšanās. paasinājumu gadījumi, tika novēroti no budezonīda devas palielināšanas, saglabājot astmas simptomus un suboptimālas plaušu funkcijas vērtības, efektīvāk bija palielināt budezonīda devu (līdz 800 mikrogramiem dienā) kombinācijā ar formoterolu.

Salīdzinošā vērtējumā agrīnās IGCS iecelšanas rezultāti pacientiem, kuri sāka ārstēšanu ne vēlāk kā 2 gadus pēc slimības sākuma vai kuriem slimība ir bijusi īsa anamnēzē, pēc 1 gadu ilgas ārstēšanas ar budezonīdu tika konstatēta priekšrocība elpošanas funkcijas (RF) uzlabošanā un astmas simptomu kontrolē , salīdzinot ar grupu, kas sāka ārstēšanu pēc 5 gadiem no slimības sākuma, vai pacientiem ar ilgu astmas vēsturi. Kas attiecas uz leikotriēna antagonistiem, tie ir ieteicami pacientiem ar vieglu persistējošu astmu kā alternatīvu ICS.

Ilgstoša ārstēšana IGCS uzlabo vai normalizē plaušu darbību, samazina ikdienas maksimālās izelpas plūsmas svārstības un nepieciešamību pēc sistēmiskiem glikokortikosteroīdiem (GCS) līdz to pilnīgai atcelšanai. Turklāt, ilgstoši lietojot medikamentus, tiek novērsts antigēnu izraisīts bronhu spazmas un neatgriezeniskas elpceļu obstrukcijas attīstība, kā arī samazināts paasinājumu, hospitalizāciju un pacientu mirstības biežums.

Klīniskajā praksē ICS efektivitāti un drošību nosaka terapeitiskā indeksa vērtība , kas ir klīnisko (vēlamo) efektu smaguma un sistēmiskās (nevēlamās) ietekmes (NE) vai to selektivitāte pret elpceļiem . Vēlamā ICS iedarbība tiek panākta, zālēm lokāli iedarbojoties uz glikokortikoīdu receptoriem (GCR) elpceļos, un nevēlamās blakusparādības ir zāļu sistēmiskās iedarbības rezultāts uz visu ķermeņa GCR. Tāpēc ar augstu terapeitisko indeksu ir sagaidāma labāka ieguvuma/riska attiecība.

ICS pretiekaisuma darbība

Pretiekaisuma iedarbība ir saistīta ar ICS inhibējošo iedarbību uz iekaisuma šūnām un to mediatoriem, tostarp citokīnu (interleikīnu), pro-iekaisuma mediatoru veidošanos un to mijiedarbību ar mērķa šūnām.

Inhalējamie kortikosteroīdi ietekmē visas iekaisuma fāzes neatkarīgi no tā rakstura, savukārt elpceļu epitēlija šūnas var būt galvenais šūnu mērķis. IGCS tieši vai netieši regulē mērķa šūnu gēnu transkripciju. Tie palielina pretiekaisuma proteīnu (lipokortīna-1) sintēzi vai samazina pro-iekaisuma citokīnu - interleikīnu (IL-1, IL-6 un IL-8), audzēja nekrozes faktora (TNF-a), granulocītu- sintēzi. makrofāgu koloniju stimulējošais faktors (GM/CSF) utt.

Inhalējamie kortikosteroīdi būtiski maina šūnu imunitāti, samazinot T šūnu skaitu, un spēj nomākt aizkavēta tipa paaugstinātas jutības reakcijas, nemainot B šūnu antivielu veidošanos. ICS palielina apoptozi un samazina eozinofilu skaitu, inhibējot IL-5. Ilgstoši ārstējot pacientus ar BA, IGCS ievērojami samazina tuklo šūnu skaitu uz elpceļu gļotādām. Inhalējamie kortikosteroīdi samazina iekaisuma proteīnu gēnu, tostarp inducējamās ciklooksigenāzes-2 un prostaglandīna A2, kā arī endotelīna transkripciju, noved pie šūnu membrānu, lizosomu membrānu stabilizēšanās un asinsvadu caurlaidības samazināšanās.

GCS nomāc inducējamās slāpekļa oksīda sintāzes (iNOS) ekspresiju. ICS samazina bronhu hiperaktivitāti. Inhalējamie kortikosteroīdi uzlabo b2-adrenerģisko receptoru (b2-AR) darbību, gan sintezējot jaunus b2-AR, gan palielinot to jutību. Tāpēc ICS pastiprina b2-agonistu iedarbību: bronhodilatāciju, tuklo šūnu mediatoru un holīnerģisko mediatoru inhibīciju. nervu sistēma, epitēlija šūnu stimulēšana ar mukociliārā klīrensa palielināšanos.

IGCS ietver flunisolīds , triamcinolona acetonīds (TAA), beklometazona dipropionāts (BDP) un modernās paaudzes zāles: budezonīds Un flutikazona propionāts (FP). Tie ir pieejami kā dozētas aerosola inhalatori; sausais pulveris ar to lietošanai atbilstošiem inhalatoriem: turbuhaler, ciklohaler u.c., kā arī šķīdumi vai suspensijas lietošanai kopā ar smidzinātājiem.

Inhalējamie kortikosteroīdi atšķiras no sistēmiskajiem kortikosteroīdiem galvenokārt ar to farmakokinētiskajām īpašībām: lipofilitāti, ātru inaktivāciju, īsu pussabrukšanas periodu (T1/2) no asins plazmas. Lietojot inhalācijas, elpošanas traktā tiek radīta augsta zāļu koncentrācija, kas nodrošina visizteiktāko lokālo (vēlamo) pretiekaisuma iedarbību un minimālas sistēmiskās (nevēlamās) iedarbības izpausmes.

ICS pretiekaisuma (lokālo) aktivitāti nosaka šādas īpašības: lipofilitāte, zāļu spēja noturēties audos; nespecifiskā (nereceptoru) audu afinitāte un afinitāte pret HCR, primārās inaktivācijas līmenis aknās un saistīšanās ilgums ar mērķa šūnām.

Farmakokinētika

ICS daudzums, kas tiek nogādāts elpceļos aerosolu vai sausā pulvera veidā, būs atkarīgs ne tikai no glikokortikosteroīdu nominālās devas, bet arī no inhalatora īpašībām: ievadīšanai paredzētā inhalatora veida. ūdens šķīdumi, sausais pulveris (skatīt tab.

1), hlorfluorogļūdeņraža (freona) kā propelenta klātbūtne vai tā trūkums (inhalatori, kas nesatur CFC), izmantotā starplikas tilpums, kā arī pacientu inhalācijas veikšanas tehnika. 30% pieaugušo un 70–90% bērnu saskaras ar grūtībām, lietojot dozētas devas aerosola inhalatorus, jo ir problēmas sinhronizēt balona nospiešanu ar elpošanas manevru. Slikta tehnika ietekmē devas ievadīšanu elpceļos un ietekmē terapeitiskā indeksa vērtību, samazinot plaušu biopieejamību un attiecīgi arī zāļu selektivitāti. Turklāt slikta tehnika izraisa neapmierinošu atbildes reakciju uz ārstēšanu. Pacienti, kuriem ir grūtības lietot inhalatorus, uzskata, ka zāles neuzlabojas, un pārtrauc to lietošanu. Tāpēc, ārstējot IGCS, ir nepieciešams pastāvīgi uzraudzīt ieelpošanas tehniku ​​un izglītot pacientus.

IGCS ātri uzsūcas no kuņģa-zarnu trakta un elpceļu šūnu membrānām. Tikai 10-20% no ieelpotās devas nogulsnējas orofaringālajā rajonā, norij un pēc uzsūkšanās nonāk aknu cirkulācijā, kur lielākā daļa (~80%) tiek inaktivēta, t.i. ICS ir pakļauti primārajai ietekmei, kas izpaužas caur aknām. Tie nonāk sistēmiskajā cirkulācijā neaktīvu metabolītu veidā (izņemot beklometazona 17-monopropionātu (17-BMP) - aktīvo BDP metabolītu) un nelielā daudzumā (no 23% TAA līdz mazāk nekā 1% FP) nemainītu zāļu forma). Tādējādi sistēma perorālā bioloģiskā pieejamība(Perorāli) IGCS ir ļoti zems, līdz 0 AF.

Savukārt aptuveni 20% no nomināli pieņemtās devas, kas nonāk elpceļos, ātri uzsūcas un nonāk plaušās, t.i. nonāk sistēmiskajā cirkulācijā un ir ieelpošana, plaušu biopieejamība(Plaušu slimība), kas var izraisīt ārpusplaušu, sistēmiskus AE, īpaši ar lielām ICS devām. Šajā gadījumā liela nozīme ir izmantotā inhalatora veidam, jo, ieelpojot sauso budezonīda pulveri caur turbuhalatoru, zāļu nogulsnēšanās plaušās palielinājās 2 reizes vai vairāk, salīdzinot ar dozētu aerosolu inhalāciju, kas tika uzņemta. ņem vērā, nosakot dažādu ICS salīdzināmās devas (1. tabula).

Turklāt salīdzinošā pētījumā par BDP dozētu aerosolu biopieejamību, kas satur freons(F-BDP) vai bez tā (BF-BDP), lietojot zāles bez freona, tika atklāta nozīmīga lokālās pulmonālās absorbcijas priekšrocība salīdzinājumā ar sistēmisku perorālo uzsūkšanos: biopieejamības "plaušu / perorālās frakcijas" attiecība bija 0,92 (BF- BDP) pret 0,27 (F-BDP).

Šie rezultāti liecina, ka līdzvērtīgai reakcijai ir nepieciešamas mazākas BF-BDP devas nekā P-BDP.

Zāļu piegādes procentuālais daudzums perifērajos elpceļos palielinās, ieelpojot dozētu aerosolu. caur starpliku ar lielu tilpumu (0,75 l). ICS uzsūkšanos no plaušām ietekmē ieelpoto daļiņu lielums, daļiņas, kas ir mazākas par 0,3 mikroniem, tiek nogulsnētas alveolos un uzsūcas plaušu cirkulācijā. Liels zāļu nogulsnēšanās procentuālais daudzums intrapulmonārajos elpceļos nodrošinās labāku terapeitisko indeksu selektīvākām ICS, kurām ir zema sistēmiskā perorālā biopieejamība (piemēram, flutikazonam un budezonīdam, kuriem ir sistēmiskā biopieejamība galvenokārt pulmonālās uzsūkšanās dēļ, atšķirībā no BDP, kas ir sistēmiska biopieejamība sakarā ar uzsūkšanos zarnās). uzsūkšanās).

ICS ar nulles perorālo biopieejamību (flutikazons) ierīces raksturs un pacienta inhalācijas tehnika nosaka tikai ārstēšanas efektivitāti un neietekmē terapeitisko indeksu.

No otras puses, absorbētās plaušu frakcijas (L) aprēķins ar kopējo sistēmisko biopieejamību (C) var kalpot kā veids, kā salīdzināt inhalācijas ierīces efektivitāti tai pašai ICS. Ideālā attiecība ir L / C = 1,0, kas nozīmē, ka visas zāles ir uzsūkušās no plaušām.

Izplatīšanas apjoms(Vd) ICS norāda zāļu ekstrapulmonārās izplatības audos pakāpi, tātad liels Vd norāda, ka lielāka zāļu daļa izplatās perifērajos audos, taču tas nevar liecināt par ICS augstu sistēmisko farmakoloģisko aktivitāti, jo pēdējā. ir atkarīgs no zāļu brīvās frakcijas daudzuma, kas spēj sazināties ar GKR. Augstākais Vd tika konstatēts EP (12,1 l/kg) (2. tabula), kas var liecināt par augstu EP lipofilitāti.

Lipofilitāte ir galvenais komponents selektivitātes izpausmei un zāļu aiztures laikam audos, jo tas veicina ICS uzkrāšanos elpceļos, palēnina to izdalīšanos no audiem, palielina afinitāti un pagarina saistību ar GCR. Augsti lipofīlie glikokortikosteroīdi (FP, budezonīds un BDP) ātrāk un labāk tiek uztverti no elpošanas lūmena un ilgāk saglabāti elpceļu audos, salīdzinot ar neinhalējamiem glikokortikosteroīdiem - hidrokortizonu un deksametazonu, ko ievada inhalācijas veidā, kas var izskaidrot pēdējo neapmierinošo anti-astmas aktivitāti un selektivitāti.

Tajā pašā laikā ir pierādīts, ka mazāk lipofīlais budezonīds plaušu audos saglabājas ilgāk nekā AF un BDP.

Iemesls tam ir budezonīda esterifikācija un budezonīda konjugātu veidošanās ar taukskābēm, kas intracelulāri notiek plaušu, elpceļu un aknu mikrosomu audos. Konjugātu lipofilitāte ir desmitiem reižu augstāka nekā neskarta budezonīda lipofilitāte (sk. 2. tabulu), kas izskaidro tā uzturēšanās ilgumu elpceļu audos. Budezonīda konjugācijas process elpceļos un plaušās ir ātrs. Budezonīda konjugātiem ir ļoti zema afinitāte pret GCR, un tiem nav farmakoloģiskas aktivitātes. Konjugēto budezonīdu hidrolizē intracelulārās lipāzes, pakāpeniski atbrīvojot brīvo farmakoloģiski aktīvo budezonīdu, kas var paildzināt zāļu glikokortikoīdu aktivitāti. Visvairāk lipofilitāte izpaužas FP, tad BDP, budezonīds un TAA un flunisolīds ir ūdenī šķīstošas ​​zāles.

GCS savienojums ar receptoru un GCS + GCR kompleksa veidošanās noved pie ilgstošas ​​​​ICS farmakoloģiskās un terapeitiskās iedarbības izpausmes. Budezonīda saistība ar HCR notiek lēnāk nekā AF, bet ātrāk nekā deksametazons. Tomēr pēc 4 stundām budezonīda un AF kopējā saistīšanās ar HCR neatšķīrās, savukārt deksametazonam tā bija tikai 1/3 no AF un budezonīda saistītās frakcijas.

Receptora disociācija no budezonīda+HCR kompleksa ir ātrāka, salīdzinot ar AF. Kompleksa budezonīds + HCR pastāvēšanas ilgums in vitro ir tikai 5-6 stundas, salīdzinot ar 10 stundām AF un 8 stundām 17-BMP, taču tas ir stabilāks nekā deksametazons. No tā izriet, ka atšķirības starp budezonīdu, FP un BDP vietējā audu komunikācijā nosaka nevis mijiedarbība ar receptoriem, bet galvenokārt atšķirības GCS nespecifiskās komunikācijas pakāpē ar šūnu un subcelulārām membrānām, t.i. tiešā veidā korelē ar lipofilitāti.

IGCS ir ātri klīrenss(CL), tā vērtība ir aptuveni tāda pati kā aknu asins plūsmas vērtība, un tas ir viens no sistēmiskās NE minimālo izpausmju iemesliem. No otras puses, ātra klīrenss nodrošina ICS ar augstu terapeitisko indeksu. Ātrākais klīrenss, pārsniedzot aknu asinsrites ātrumu, tika konstatēts BDP (3,8 l/min jeb 230 l/h) (skatīt 2. tabulu), kas liecina par BDP ekstrahepatisku metabolismu (aktīvais metabolīts 17-BMP ir veidojas plaušās ) .

Pussabrukšanas periods (T1/2) no plazmas ir atkarīgs no izkliedes tilpuma un sistēmiskā klīrensa un norāda uz zāļu koncentrācijas izmaiņām laika gaitā.

T1/2 IGCS ir diezgan īss - no 1,5 līdz 2,8 stundām (TAA, flunisolīds un budezonīds) un ilgāks - 6,5 stundas 17-BMP. T1/2 AF mainās atkarībā no zāļu ievadīšanas veida: pēc intravenoza ievadīšana ir 7-8 stundas, un pēc ieelpošanas T1/2 no perifērās kameras ir 10 stundas. Ir arī citi dati, piemēram, ja T1/2 no asins plazmas pēc intravenozas ievadīšanas bija vienāds ar 2,7 stundām, tad T1/2 no perifērās kameras, kas aprēķināts pēc trīsfāzu modeļa, vidēji ir 14,4 stundas, kas ir saistīts ar salīdzinoši ātra zāļu uzsūkšanās no plaušām (T1/2 2,0 h), salīdzinot ar zāļu lēno sistēmisko elimināciju. Pēdējais var izraisīt zāļu uzkrāšanos, ilgstoši lietojot. Pēc 7 dienu ilgas zāļu lietošanas caur diskhaleru 1000 mikrogramu devā 2 reizes dienā AF koncentrācija plazmā palielinājās 1,7 reizes, salīdzinot ar koncentrāciju pēc vienas 1000 mikrogramu devas. Uzkrāšanās bija saistīta ar pakāpenisku endogēnā kortizola sekrēcijas nomākšanu (95% pret 47%).

Efektivitātes un drošības novērtējums

Daudzi randomizēti, placebo kontrolēti un salīdzinoši no devas atkarīgi pētījumi par inhalējamo kortikosteroīdu lietošanu pacientiem ar astmu ir parādījuši, ka pastāv nozīmīgas un statistiski nozīmīgas atšķirības starp visu inhalējamo kortikosteroīdu devu un placebo efektivitāti. Vairumā gadījumu tika atklāta būtiska ietekmes atkarība no devas. Tomēr nav būtisku atšķirību starp izvēlēto devu klīniskās iedarbības izpausmēm un devas-atbildes reakcijas līkni. Pētījuma rezultāti par ICS efektivitāti astmas gadījumā atklāja parādību, kas bieži vien netiek atpazīta: devas un atbildes reakcijas līkne dažādiem parametriem atšķiras. Inhalējamo kortikosteroīdu devas, kas būtiski ietekmē simptomu smagumu un elpošanas funkciju, atšķiras no tām, kas nepieciešamas slāpekļa oksīda līmeņa normalizēšanai izelpotajā gaisā. ICS deva, kas nepieciešama, lai novērstu astmas paasinājumu, var atšķirties no tās, kas nepieciešama, lai kontrolētu stabilas astmas simptomus. Tas viss norāda uz nepieciešamību mainīt devu vai pašu ICS atkarībā no astmas pacienta stāvokļa un ņemot vērā ICS farmakokinētisko profilu.

Informācija par ICS sistēmiskā nelabvēlīgā ietekme ir vispretrunīgākie, sākot ar to neesamību un beidzot ar izteiktiem, kas rada risku pacientiem, īpaši bērniem. Šāda ietekme ietver virsnieru garozas funkcijas nomākšanu, ietekmi uz kaulu vielmaiņu, zilumu veidošanos un ādas retināšanu, kā arī kataraktas veidošanos.

Daudzas publikācijas, kas veltītas sistēmiskās iedarbības problēmai, ir saistītas ar spēju kontrolēt dažādu audu specifisko marķieru līmeni un galvenokārt attiecas uz 3 dažādu audu marķieriem: virsnieru dziedzeriem, kaulu audiem un asinīm. Visplašāk izmantotie un jutīgākie marķieri GCS sistēmiskās biopieejamības noteikšanai ir virsnieru garozas funkcijas nomākums un eozinofilu skaits asinīs. Vēl viens svarīgs jautājums ir kaulu vielmaiņas izmaiņas un ar to saistītais lūzumu risks osteoporozes attīstības dēļ. Kortikosteroīdu dominējošā ietekme uz kaulu metabolismu ir osteoblastu aktivitātes samazināšanās, ko var noteikt, mērot osteokalcīna līmeni asins plazmā.

Tādējādi, lokāli lietojot ICS, tie ilgāk saglabājas elpceļu audos, tiek nodrošināta augsta selektivitāte, īpaši attiecībā uz flutikazona propionātu un budezonīdu, labāka ieguvuma/riska attiecība, kā arī augsts medikamentu terapeitiskais indekss. Visi šie dati jāņem vērā, izvēloties ICS, nosakot adekvātu dozēšanas režīmu un terapijas ilgumu pacientiem ar bronhiālo astmu.

Literatūra:

1. Bronhiālā astma. Globālā stratēģija. Galvenie astmas ārstēšanas un profilakses virzieni. Nacionālā sirds, plaušu un asins institūta un Pasaules Veselības organizācijas kopīgs ziņojums. Krievu versija akadēmiķa A.G. vispārējā redakcijā. Čuhalina // Pulmonoloģija. 1996 (pieteikumi); 1-157.

2. Valsts astmas izglītības un profilakses programma. Ekspertu grupas ziņojums Nr. 2/ Vadlīnijas astmas diagnostikai un ārstēšanai. Us Dept. 7-Health & Human Services — NIH publikācijas Nr. 97-4051/.

3. Buist S. Pierādījumu izstrāde par astmas inhalējamo terapeitisko iejaukšanos. // Eur Respir Rev. 1998. gads; 8(58):322-3.

4. Thorsson L., Dahlstrom, S. Edsbacker et al. Inhalējamā flutikazona propionāta farmakokinētika un sistēmiskā iedarbība veseliem cilvēkiem. // Brit. J. Clinic Pharmacol. 1997. gads; 43:155-61.

17:00 Ak, Bērns. Inhalējamā formoterola un budezonīda ietekme astmas paasinājumu mazināšanā // Eur Rspir Rev. 1998. gads; 8(55):221-4.

6 Bārnss P. J., S. Pedersens, V. V. autobusi. Inhalējamo kortikosteroīdu efektivitāte un drošība. jauni notikumi. // Am J Respir Care Med. 1998. gads; 157 (3) 2. daļa (Pielikums): s1-s53.

7. Tsoi A.N. Mūsdienu inhalējamo glikokortikosteroīdu farmakokinētiskie parametri. // Pulmonoloģija. 1999. gads; 2:73-9.

8 Harisons L.I. Uzlabota beklometazona dipropionāta (BDP) lokāla plaušu pieejamība no jauna BDP MDI, kas nesatur CFC // Eur Respir J. 1998; 12 (28. pielikums) 624. 79.-80.

9. Millere-Larsson A R.H. Maltsons, E. Hjertbergs u.c. Budezonīda atgriezeniskā taukskābju konjugācija: jauns mehānisms lokāli lietota steroīda ilgstošai saglabāšanai elpceļu audos. zāļu metabolisma dispos. 1998. gads; 26(7): 623-30.

Catad_tema Bronhiālā astma un HOPS - raksti

Catad_tema Pediatrija - raksti

L.D. Gorjačkina, N.I. Iļjina, L.S. Namazova, L.M. Ogorodova, I.V. Sidorenko, G.I. Smirnova, B.A. Čerņaka

Bronhiālās astmas pacientu ārstēšanas galvenais mērķis ir sasniegt un ilgstoši saglabāt kontroli pār slimību. Ārstēšana jāsāk ar pašreizējās astmas kontroles novērtēšanu, un terapijas apjoms regulāri jāpārskata, lai nodrošinātu, ka tiek sasniegta astma.

Ārstēšana bronhiālā astma(BA) ietver:

1. Likvidācijas pasākumi, kuru mērķis ir samazināt vai novērst izraisošo alergēnu iedarbību ().
2. Farmakoterapija.
3. Alergēnspecifiskā imūnterapija (ASIT).
4. Pacientu izglītošana.

FARMAKOTERAPIJA

Astmas ārstēšanai bērniem tiek izmantotas zāles, kuras var iedalīt divās lielās grupās:

1. Pamata (atbalstoša, pretiekaisuma) terapijas līdzekļi.
2. Simptomātiski līdzekļi.

UZ pamata terapijas zāles attiecas:

• zāles (PM) ar pretiekaisuma un/vai profilaktisku iedarbību (glikokortikosteroīdi (GCS), pretleikotriēna līdzekļi, kromoni, anti-IgE zāles);
• ilgstošas ​​darbības bronhodilatatori (ilgstošas ​​darbības β 2 -agonisti, lēnas darbības teofilīna preparāti).

Vislielākā klīniskā un patoģenētiskā efektivitāte tiek parādīta, lietojot inhalējamos kortikosteroīdus (IGCS). Visus pamata pretiekaisuma terapijas līdzekļus lieto katru dienu un ilgstoši. Pamata zāļu regulāras lietošanas princips ļauj sasniegt kontroli pār slimību. Jāpiebilst, ka mūsu valstī BA pamatterapijai bērniem, lietojot kombinētos ICS saturošus preparātus (ar 12 stundu pārtraukumu), tika reģistrēts tikai stabils dozēšanas režīms. Citas shēmas kombinēto zāļu lietošanai bērniem nav atļautas.

UZ simptomātiski līdzekļi attiecas:

• inhalācijas īslaicīgas darbības β 2 -agonisti;
• antiholīnerģiskas zāles;
• tūlītējas darbības teofilīna preparāti;
• perorālie īslaicīgas darbības β 2 -agonisti.

Simptomātiskas zāles sauc arī par ārkārtas zālēm. Tās jālieto, lai novērstu bronhu obstrukciju un ar to saistītos akūtos simptomus (sēkšanu, sasprindzinājumu krūtīs, klepu). Šo narkotiku lietošanas režīmu sauc par "pēc pieprasījuma".

ZĀĻU PIEGĀDES CEĻI

Zāles astmas ārstēšanai tiek ievadītas dažādos veidos: perorāli, parenterāli un inhalācijas (vēlams pēdējais). Izvēloties ierīci inhalācijām, tiek ņemta vērā zāļu ievadīšanas efektivitāte, izmaksas/efektivitāte, lietošanas ērtums un pacienta vecums (1. tabula). Bērnu inhalācijām tiek izmantotas trīs veidu ierīces: smidzinātāji, dozētas aerosola inhalatori (MAI) un sausā pulvera inhalatori.

1. tabula. Zāļu piegādes līdzekļi AD (vecuma prioritātes)

PRETIEEKAISMU (PAMATA) LĪDZEKĻI

I. Inhalējamie glikokortikosteroīdi un kombinētie līdzekļi, kas satur glikokortikosteroīdus

Pašlaik IGCS ir visvairāk efektīvas zāles astmas kontrolei, tāpēc tās ieteicamas jebkura smaguma persistējošas astmas ārstēšanai.A. Skolas vecuma bērniem ar astmu uzturošā terapija ar ICS var kontrolēt astmas simptomus, samazināt paasinājumu biežumu un hospitalizāciju skaitu; uzlabot dzīves kvalitāti, uzlabot elpošanas funkciju, samazināt hiperreaktivitāti bronhu sašaurināšanos un samazināt bronhu sašaurināšanos slodzes laikā A. Inhalējamie kortikosteroīdi pirmsskolas vecuma bērniem ar astmu rada klīniski nozīmīgu uzlabojumu, tostarp novērtējot dienas un nakts klepu, sēkšanu un aizdusu, fizisko aktivitāti, glābšanas zāles izmantošana un sistēmas resursu izmantošana veselības aprūpe.

Bērniem tiek izmantoti šādi ICS: beklometazons, flutikazons, budezonīds. Pamatterapijai izmantoto zāļu devas iedala zemās, vidējās un lielās. ICS lietošana mazās devās ir droša, parakstot lielākas devas, ir jāapzinās iespēja attīstīties blakus efekti. 2. tabulā norādītās ekvipotentās devas ir empīriski izstrādātas, tāpēc, izvēloties un mainot IKS, jāņem vērā pacienta individuālās īpašības (reakcija uz terapiju).

2. tabula. Ekvipotentās ICS dienas devas

Inhalējamie kortikosteroīdi ir daļa no kombinētajām zālēm astmas ārstēšanai. Šīs zāles ir Seretide (salmeterols + flutikazona propionāts) un Symbicort (formoterols + budezonīds). Liels skaits klīnisko pētījumu ir parādījis, ka ilgstošas ​​darbības β 2 -agonistu un mazas devas ICS kombinācija ir efektīvāka nekā pēdējās devas palielināšana. Kombinētā terapija ar salmeterolu + flutikazonu (vienā inhalatorā) veicina labāku astmas kontroli nekā ilgstošas ​​darbības β 2 -adrenerģiskais agonists un ICS atsevišķos inhalatoros. Uz ilgstošas ​​terapijas ar salmeterolu + flutikazonu fona gandrīz katrs otrais pacients var sasniegt pilnīgu astmas kontroli (saskaņā ar pētījumu, kurā piedalījās pacienti vecumā no 12 gadiem). Būtiski uzlabojušies arī terapijas efektivitātes rādītāji (PSV, FEV1, paasinājumu biežums, dzīves kvalitāte). Gadījumā, ja mazu inhalējamo kortikosteroīdu devu lietošana bērniem nepanāk astmas kontroli, ieteicama pāreja uz kombinēto terapiju, kas var būt laba alternatīva inhalējamo kortikosteroīdu devas palielināšanai. Tas tika parādīts jaunā prospektīvā, daudzcentru, dubultmaskētā, randomizētā, paralēlu grupu pētījumā, kura ilgums bija 12 nedēļas, salīdzinot salmeterola + flutikazona (50/100 µg divas reizes dienā) kombinācijas efektivitāti ar divkāršu flutikazona propionāta devu. 200 µg divas reizes dienā). reizes dienā) 303 bērniem vecumā no 4 līdz 11 gadiem ar pastāvīgiem astmas simptomiem, neskatoties uz iepriekšējo terapiju ar mazām ICS devām. Izrādījās, ka regulāra salmeterola + flutikazona (Seretide) kombinācijas lietošana novērš simptomus un panāk astmas kontroli tikpat efektīvi kā divreiz lielāka ICS deva. Ārstēšana ar Seretide ir saistīta ar izteiktāku plaušu funkcijas uzlabošanos un astmas simptomu mazināšanas medikamentu nepieciešamības samazināšanos ar labu panesamību: Seretide grupā rīta PSV pieaugums ir par 46% lielāks, bet bērnu skaits nav nepieciešama "glābšanas terapija" ir par 53% vairāk nekā flutikazona grupā. Terapija ar formoterola + budezonīda kombināciju kā daļu no viena inhalatora nodrošina labāku astmas simptomu kontroli, salīdzinot ar tikai budezonīdu pacientiem, kuriem iepriekš ICS nenodrošināja simptomu kontroli.

ICS ietekme uz izaugsmi

Nekontrolēta vai smaga astma palēnina bērnu augšanu un samazina kopējo augumu. Neviens no ilgtermiņa kontrolētajiem pētījumiem neuzrādīja statistiski vai klīniski nozīmīgu ietekmi uz ICG terapijas pieaugumu, lietojot devu 100-200 mikrogramus dienā. Lineārās augšanas palēnināšanās ir iespējama, ilgstoši lietojot jebkuru lielu ICS devu. Tomēr bērni ar astmu, kuri saņem ICS, sasniedz normālu augšanu, lai gan dažreiz vēlāk nekā citi bērni.

ICS ietekme uz kaulu audiem

Neviens pētījums nav uzrādījis statistiski nozīmīgu kaulu lūzumu riska palielināšanos bērniem, kuri saņem ICS.

ICS ietekme uz hipotalāma-hipofīzes-virsnieru sistēmu

IGCS terapija devā IGCS un mutes kandidoze

Klīniskais piena sēnīte ir reta un, iespējams, saistīta ar vienlaicīgu antibiotiku terapiju, lielu ICS devu un lielu inhalācijas biežumu. Starpliku lietošana un mutes skalošana samazina saslimstību ar kandidozi.

Citas blakusparādības

Uz regulāras pamata pretiekaisuma terapijas fona kataraktas un tuberkulozes risks nepalielinājās.

II. Leikotriēna receptoru antagonisti

Antileukotriēna zāles (zafirlukasts, montelukasts) nodrošina daļēju aizsardzību pret slodzes izraisītu bronhu sašaurināšanos vairākas stundas pēc ievadīšanas. Antileikotriēna zāļu pievienošana ārstēšanai nepietiekamas atbildes reakcijas gadījumā uz mazām glikokortikosteroīdu devām nodrošina nelielu klīnisku uzlabošanos, tostarp statistiski nozīmīgu paasinājumu biežuma samazināšanos. Ir pierādīts, ka antileukotriēna terapija ir klīniski efektīva visu astmas pakāpju bērniem, kas vecāki par 5 gadiem, taču šie līdzekļi parasti ir mazāk efektīvi nekā mazas devas ICS. Anti-leikotriēna zāles var izmantot, lai uzlabotu terapiju bērniem ar vidēji smagu astmu gadījumos, kad slimība netiek pietiekami kontrolēta ar zemu ICS devu. Lietojot leikotriēna receptoru antagonistus monoterapijā pacientiem ar smagu un vidēji smagu BA, tiek novērota mērena plaušu funkcijas uzlabošanās (bērniem no 6 gadu vecuma) un BA kontroles (bērniem no 2 gadu vecuma) B . Zafirlukasts vidēji iedarbojas uz elpošanas funkciju bērniem no 12 gadu vecuma ar vidēji smagu vai smagu A astmu.

III. Kromoni

Nedokromils un kromoglicīnskābe ir mazāk efektīvas nekā ICS klīniskie simptomi, ārējās elpošanas funkcijas, fiziskās piepūles BA, elpceļu hiperreaktivitāte. Ilgstoša terapija ar kromoglicīnskābi astmas gadījumā bērniem pēc efektivitātes būtiski neatšķiras no placebo A. Nedokromils, kas tiek ievadīts pirms slodzes, samazina tā izraisītās bronhu sašaurināšanās smagumu un ilgumu. Cromones ir kontrindicētas astmas saasināšanās laikā, kad nepieciešama intensīva terapija ar ātras darbības bronhodilatatoriem. Kromonu loma astmas pamatterapijā bērniem (īpaši pirmsskolas vecuma bērniem) ir ierobežota, jo trūkst pierādījumu par to efektivitāti. 2000. gadā veiktā metaanalīze neļāva izdarīt nepārprotamu secinājumu par kromoglicīnskābes kā BA bāzes terapijas līdzekļa efektivitāti bērniem B. Jāatceras, ka šīs grupas zāles nevar lietot vidēji smagas un smagas astmas sākotnējai ārstēšanai. Krmonu lietošana kā pamata terapija ir iespējama pacientiem ar pilnīgu astmas simptomu kontroli. Cromones nedrīkst kombinēt ar ilgstošas ​​darbības β 2 agonistiem, jo ​​šo zāļu lietošana bez ICS palielina nāves risku no astmas.

IV. Anti-IgE zāles

Šī ir fundamentāli jauna zāļu klase, ko mūsdienās izmanto, lai uzlabotu smagas noturīgas atopiskās astmas kontroli. Omalizumabs ir visvairāk pētīts, pirmais un vienīgais līdzeklis, ko ieteicams lietot bērniem, kas vecāki par 12 gadiem. Ārstēšanas ar omalizumabu augstās izmaksas, kā arī nepieciešamība katru mēnesi apmeklēt ārstu, lai ievadītu zāles injekcijām, ir pamatotas pacientiem, kuriem nepieciešama atkārtota hospitalizācija, neatliekamā palīdzība. medicīniskā aprūpe lietojot lielas inhalējamo un/vai sistēmisko kortikosteroīdu devas.

V. Ilgstošas ​​darbības metilksantīni

Teofilīns ir ievērojami efektīvāks par placebo astmas kontrolē un plaušu funkcijas uzlabošanā, pat lietojot devas, kas ir zemākas par parasti ieteicamo terapeitisko diapazonuA. Tomēr teofilīnu lietošana astmas ārstēšanai bērniem ir problemātiska, jo var rasties smagas, ātras (sirds aritmija, nāve) un aizkavētas (uzvedības, mācīšanās problēmas) blakusparādības. Šajā sakarā teofilīnu lietošana ir iespējama tikai stingrā farmakodinamikas kontrolē.

VI. Ilgstošas ​​darbības β 2 -agonisti Ilgstošas ​​darbības inhalējamie β 2 -agonisti

Šīs grupas preparāti efektīvi uztur BA kontroli (1. att.). Pastāvīgi tos lieto tikai kombinācijā ar ICS un izraksta tikai tad, ja standarta ICS sākotnējās devas nesasniedz astmas kontroli. Šo zāļu iedarbība saglabājas 12 stundas. Formoterolam inhalācijas veidā ir terapeitiska iedarbība (relaksācija gluds muskulis bronhos) pēc 3 minūtēm maksimālais efekts attīstās 30-60 minūtes pēc ieelpošanas. Salmeterols sāk darboties salīdzinoši lēni, ievērojams efekts tiek novērots 10-20 minūtes pēc vienas devas (50 mikrogramu) ieelpošanas, un efekts, kas ir salīdzināms ar salbutamola lietošanu, attīstās pēc 30 minūtēm. Tā kā darbība sākas lēni, salmeterolu nedrīkst lietot akūtu astmas simptomu ārstēšanai. Tā kā formoterola darbība attīstās ātrāk nekā salmeterola darbība, tas ļauj izmantot formoterolu ne tikai profilaksei, bet arī astmas simptomu mazināšanai. Tomēr saskaņā ar GINA 2006 ieteikumiem ilgstošas ​​darbības β 2 -adrenerģiskos agonistus var lietot tikai pacientiem, kuri jau saņem regulāru uzturošo terapiju ar ICS.

1. attēls. β 2 -agonistu klasifikācija

Bērni labi panes ārstēšanu ar ilgstošas ​​darbības inhalējamiem β 2 agonistiem pat ilgstoši lietojot, un to blakusparādības ir salīdzināmas ar īslaicīgas darbības β 2 agonistiem (ja tos lieto pēc pieprasījuma). Šīs grupas zāles drīkst ordinēt tikai kopā ar ICS pamata terapiju, jo monoterapija ar ilgstošas ​​darbības β 2 -agonistiem bez ICS palielina pacientu nāves iespējamību! Tā kā ir pretrunīgi dati par ietekmi uz astmas paasinājumiem, šīs zāles nav izvēles zāles pacientiem, kuriem nepieciešams parakstīt divas vai vairākas uzturošās zāles.

Perorālie β 2 -adrenerģiskie agonisti ilgstošas ​​darbības

Šīs grupas preparāti ietver ilgstošas ​​​​darbības salbutamola zāļu formas. Šīs zāles var palīdzēt kontrolēt astmas simptomus naktī. Tos var lietot papildus inhalējamiem kortikosteroīdiem, ja to standarta devas nenodrošina adekvātu nakts simptomu kontroli. Iespējamās blakusparādības ir sirds un asinsvadu sistēmas stimulēšana, trauksme un trīce. Mūsu valstī šīs grupas zāles pediatrijā lieto reti.

VII. Antiholīnerģiskās zāles

Inhalējamie antiholīnerģiskie līdzekļi nav ieteicami ilgstošai lietošanai (pamata terapija) bērniem ar astmu.

VIII. Sistēmiskā GCS

Neskatoties uz to, ka sistēmiskie kortikosteroīdi ir efektīvi pret AD, ilgstošas ​​terapijas laikā ir jāņem vērā nevēlamu notikumu attīstība, piemēram, hipotalāma-hipofīzes-virsnieru sistēmas inhibīcija, svara pieaugums, steroīdu diabēts, katarakta, hipertensija. , augšanas aizkavēšanās, imūnsupresija, osteoporoze, garīgi traucējumi. Ņemot vērā blakusparādību risku ilgstošas ​​lietošanas gadījumā, perorālos kortikosteroīdus bērniem ar astmu drīkst lietot tikai smagu paasinājumu gadījumā, tāpat kā fona gadījumā. vīrusu infekcija, kā arī viņas prombūtnes laikā.

ĀRKĀRTAS LĪDZEKĻI

Ātras darbības inhalējamie β 2 -agonisti (īsas darbības β 2 -agonisti) ir visefektīvākie no esošajiem bronhodilatatoriem, tie ir izvēles medikamenti akūtu bronhu spazmu A ārstēšanai (1. att.). Šajā zāļu grupā ietilpst salbutamols, fenoterols un terbutalīns (3. tabula).

3. tabula. Ārkārtas zāles astmas ārstēšanai

Antiholīnerģiskiem līdzekļiem ir ierobežota nozīme bērnu astmas ārstēšanā. Ipratropija bromīda un β 2 agonistu kombinācijā ar astmas saasinājumiem veikto pētījumu metaanalīze parādīja, ka antiholīnerģisku zāļu lietošana ir saistīta ar statistiski nozīmīgu (kaut arī nelielu) plaušu funkcijas uzlabošanos un hospitalizācijas riska samazināšanos.

ASTMAS KONTROLES SASNIEGŠANA

Ārstēšanas gaitā ir jāveic pastāvīga terapijas novērtēšana un korekcija, pamatojoties uz astmas kontroles līmeņa izmaiņām. Viss terapijas cikls ietver:

• BA kontroles līmeņa novērtējums;
• ārstēšana, kuras mērķis ir panākt kontroli;
• ārstēšana, lai saglabātu kontroli.

Astmas kontroles līmeņa novērtēšana

Astmas kontrole ir sarežģīts jēdziens, kas ietver šādu indikatoru kombināciju:

• minimāli vai vispār nav (≤ 2 epizodes nedēļā) astmas dienas simptomi;
• ierobežojumu trūkums ikdienas aktivitātēs un fiziskajās aktivitātēs;
• nakts simptomu trūkums un astmas izraisītas pamošanās;
• minimāla vai vispār nav nepieciešama (≤ 2 epizodes nedēļā) īslaicīgas darbības bronhodilatatori;
• normāla vai gandrīz normāla plaušu funkcija;
• nav astmas paasinājumu.

Saskaņā ar GINA 2006 astmas kontrolei ir trīs līmeņi: kontrolēta, daļēji kontrolēta un nekontrolēta astma. Pašlaik ir izstrādāti vairāki rīki astmas kontroles līmeņa integrālai novērtēšanai. Viens no šiem instrumentiem ir bērnu astmas kontroles tests (bērnu astmas kontroles tests) vecumā no 4 līdz 11 gadiem, apstiprināta anketa, kas ļauj ārstam un pacientam (vecākam) ātri novērtēt astmas izpausmju smagumu un nepieciešamību palielināt astmas izpausmes. terapijas apjoms. Tests sastāv no 7 jautājumiem, no 1. līdz 4. jautājumiem bērnam (4 ballu vērtēšanas skala: no 0 līdz 3 ballēm) un no 5. līdz 7. jautājumiem vecākiem (6 ballu skala: no 0 līdz 5 ballēm). Pārbaudes rezultāts ir atzīmju summa par visām atbildēm punktos (maksimālā atzīme ir 27 punkti). Vērtējums 20 vai vairāk atbilst kontrolētai astmai, 19 vai mazāk nozīmē, ka astma netiek efektīvi kontrolēta; pacientam ieteicams vērsties pie ārsta palīdzības, lai pārskatītu ārstēšanas plānu. Šajā gadījumā arī bērnam un viņa vecākiem jājautā par ikdienas lietošanai paredzētajiem preparātiem, lai pārliecinātos, ka inhalācijas tehnika ir pareiza un tiek ievērots ārstēšanas režīms. Astmas kontroles pārbaudi var veikt vietnē www.astmatest.ru.

Ārstēšana, lai saglabātu kontroli

Medicīniskās terapijas izvēle ir atkarīga no pašreizējā astmas kontroles līmeņa un pacienta pašreizējās terapijas. Tātad, ja pašreizējā terapija nenodrošina astmas kontroli, ir nepieciešams palielināt terapijas apjomu (pāriet uz augstāku stadiju), līdz tiek sasniegta kontrole. BA kontroles saglabāšanas gadījumā 3 mēnešus vai ilgāk, ir iespējams samazināt uzturošās terapijas apjomu, lai sasniegtu minimālo terapijas apjomu un zemākās zāļu devas, kas pietiekamas kontroles uzturēšanai. Ja tiek panākta daļēja astmas kontrole, jāapsver terapijas apjoma palielināšana, ņemot vērā efektīvāku ārstēšanas metožu pieejamību (ti, iespēju palielināt devas vai pievienot citas zāles), to drošību, izmaksas un pacientu. apmierinātība ar sasniegto kontroles līmeni.

Lielākajai daļai zāļu AD ārstēšanai ir labvēlīgs ieguvuma/riska profils, salīdzinot ar zālēm citu hronisku slimību ārstēšanai. Katrs posms ietver ārstēšanas iespējas, kas var kalpot kā alternatīvas astmas uzturošās terapijas izvēlei, lai gan efektivitātes ziņā tās nav vienādas. Terapijas apjoms palielinās no 2. līdz 5. solim; lai gan 5. solī ārstēšanas izvēle ir atkarīga arī no zāļu pieejamības un drošuma. Lielākajai daļai pacientu ar persistējošas astmas simptomiem, kuri iepriekš nav saņēmuši uzturošo terapiju, ārstēšana jāsāk 2. stadijā. Ja astmas simptomi sākotnējā izmeklēšanā ir ārkārtīgi izteikti un liecina par kontroles trūkumu, ārstēšana jāsāk 3. stadijā (tabula). 4). Pacientiem katrā terapijas posmā jālieto ātras darbības bronhodilatatori, lai nodrošinātu ātru astmas simptomu atvieglošanu. Tomēr regulāra medikamentu lietošana simptomu mazināšanai ir viena no nekontrolētas astmas pazīmēm, kas liecina par nepieciešamību palielināt uzturošo terapiju. Tāpēc nepieciešamības pēc neatliekamās palīdzības medikamentiem samazināšana vai likvidēšana ir svarīgs ārstēšanas mērķis un terapijas efektivitātes kritērijs.

4. tabula Terapijas posmu atbilstība AD klīniskajām īpašībām

1. posms, kas ietver medikamentu lietošanu simptomu mazināšanai pēc pieprasījuma, ir paredzēts tikai pacientiem, kuri nav saņēmuši uzturošo terapiju. Gadījumā, ja ir vairāk bieža parādība simptomiem vai epizodisku stāvokļa pasliktināšanos, pacientiem ir indicēta regulāra uzturošā terapija (papildus medikamentiem simptomu mazināšanai pēc vajadzības.

2.-5. darbība ietver zāļu kombināciju simptomu mazināšanai (ja nepieciešams) ar regulāru uzturošo terapiju. Zemas devas ICS ir ieteicamas kā sākotnējā astmas uzturošā terapija jebkura vecuma pacientiem 2. stadijā. Alternatīvi līdzekļi ir inhalējamie antiholīnerģiskie līdzekļi, īslaicīgas darbības perorālie β2-agonisti vai īslaicīgas darbības teofilīns. Tomēr šīm zālēm ir lēnāks darbības sākums un lielāks blakusparādību biežums.

3. solī ieteicama mazas devas ICS kombinācija ar ilgstošas ​​iedarbības inhalējamu (β 2 -agonista) fiksētu kombināciju Kombinētās terapijas aditīvās iedarbības dēļ pacientiem parasti pietiek ar mazām ICS devām, paaugstinājums. ICS devā nepieciešama tikai pacientiem, kuriem astma tiek kontrolēta.Ir pierādīts, ka ilgstošas ​​darbības β2-agonists formoterols, kura iedarbība sākas ātri, ja to lieto kā monoterapiju vai kā daļu no fiksētas kombinācijas ar budezonīdu. būt ne mazāk efektīviem akūtu AD izpausmju mazināšanā nekā Īsas darbības β 2 agonisti.Tomēr formoterola monoterapija simptomātiskai atvieglošanai nav ieteicama, un šīs zāles vienmēr jālieto tikai kopā ar ICS.Visiem bērniem, un īpaši bērniem vecumā no 5 gadus veci un jaunāki, kombinētā terapija ir pētīta mazākā mērā nekā pieaugušajiem. Tomēr nesen veikts pētījums parādīja, ka ka ilgstošas ​​darbības β2-agonista pievienošana ir efektīvāka nekā ICS devas palielināšana. Otra ārstēšanas iespēja ir palielināt ICS devas līdz vidējām devām. Jebkura vecuma pacientiem, kuri saņem vidējas vai lielas ICS devas, izmantojot PAI, ieteicams lietot starpliku, lai uzlabotu zāļu nokļūšanu elpceļos, samazinātu orofaringeālo blakusparādību risku un zāļu sistēmisku uzsūkšanos. Cits alternatīva 3. posma terapija ir mazas devas ICS kombinācija ar antileikotriēna zālēm. Antileikotriēna vietā var lietot mazu ilgstošas ​​darbības teofilīna devu. Šīs ārstēšanas iespējas bērniem vecumā no 5 gadiem nav pētītas.

Zāļu izvēle, lai 4. darbība ir atkarīgs no iepriekšējas izrakstīšanas 2. un 3. solī. Tomēr papildu zāļu pievienošanas secībai jābūt balstītai uz pierādījumiem par to salīdzinošo efektivitāti, kas iegūta klīniskie pētījumi. Pacienti, kuri nav sasnieguši astmas kontroli 3. stadijā, jānosūta (ja iespējams) pie astmas speciālista, lai izslēgtu alternatīvas diagnozes un/vai astmas cēloņus, kurus ir grūti ārstēt. Vēlamā pieeja ārstēšanai 4. solī ir kortikosteroīdu kombinācijas lietošana vidējā vai lielā devā ar ilgstošas ​​darbības inhalējamu β 2 agonistu. Ilgstoša ICS lietošana lielās devās ir saistīta ar paaugstinātu blakusparādību risku.

Terapija 5. darbība nepieciešama pacientiem, kuri nav sasnieguši ārstēšanas efektu, lietojot lielas glikokortikosteroīdu devas kombinācijā ar ilgstošas ​​​​darbības β 2 -agonistiem un citām zālēm balstterapijai. Perorālo kortikosteroīdu pievienošana citām uzturošām zālēm var palielināt ārstēšanas efektivitāti, taču to pavada smagas nevēlamas blakusparādības. Pacients jābrīdina par blakusparādību risku; jāapsver arī visas pārējās astmas terapijas alternatīvas.

Shēmas BA bāzes terapijas apjoma samazināšanai

Ja BA kontrole tiek panākta uz pamata terapijas fona ar ICS un ilgstošas ​​darbības β 2 -agonista kombināciju un tiek uzturēta vismaz 3 mēnešus, var sākt pakāpenisku tā tilpuma samazināšanu: samazinot ICS devu par ne vairāk kā 50% 3 mēnešu laikā, turpinot terapiju ar β2 ilgstošas ​​darbības agonistu. Ja pilnīga kontrole tiek saglabāta terapijas laikā ar zemām ICS devām un ilgstošas ​​darbības β 2 -agonistu 2 reizes dienā, pēdējā ir jāatceļ un jāturpina ICSB terapija. Kontroles sasniegšanai uz kromonu lietošanas fona nav jāsamazina to deva.

Vēl viena shēma pamata terapijas apjoma samazināšanai pacientiem, kuri saņem inhalējamos kortikosteroīdus un ilgstošas ​​darbības β 2 agonistu, un ietver pēdējo pirmajā posmā atcelšanu, turpinot monoterapiju ar inhalējamiem kortikosteroīdiem tādā pašā devā kā fiksētajā kombinācijā. . Pēc tam pakāpeniski samaziniet ICS devu ne vairāk kā par 50% 3 mēnešu laikā, vienlaikus saglabājot pilnīgu BA kontroli. Monoterapija ar ilgstošas ​​darbības β 2 -agonistu bez ICS ir nepieņemama, jo to var pavadīt paaugstināts nāves risks pacientiem ar astmu. Uzturošās terapijas pārtraukšana ir iespējama, ja tiek saglabāta pilnīga astmas kontrole, lietojot minimālo pretiekaisuma zāļu devu, simptomu atkārtošanās viena gada laikā D .

Samazinot pretiekaisuma terapijas apjomu, jāņem vērā pacientu jutības spektrs pret alergēniem. Piemēram, pirms ziedēšanas sezonas astmas un ziedputekšņu sensibilizācijas slimniekiem ir absolūti neiespējami samazināt lietoto bāzes līdzekļu devas, tieši otrādi, pretiekaisuma terapijas apjoms šim periodam ir jāpalielina!

Pamatterapijas apjoma palielināšana, reaģējot uz astmas kontroles zudumu

Terapijas apjoms jāpalielina, ja tiek zaudēta kontrole pār BA (BA simptomu biežuma un smaguma palielināšanās, nepieciešamība pēc inhalējamiem β 2 -agonistiem 1–2 dienas, maksimālās plūsmas mērījumu samazināšanās vai pasliktināšanās vingrinājumu tolerance). BA terapijas apjoms tiek koriģēts visa gada garumā atbilstoši cēloņsakarībā nozīmīgu alergēnu sensibilizācijas spektram. Lai atvieglotu akūtu bronhu obstrukciju pacientiem ar BA, tiek izmantota bronhodilatatoru (β 2 -agonistu, antiholīnerģisko līdzekļu, metilksantīnu) un kortikosteroīdu kombinācija. Priekšroka jādod inhalējamām piegādes formām, kas ļauj panākt ātru efektu ar minimālu kopējo ietekmi uz bērna organismu.

Pašreizējiem ieteikumiem dažādu sākotnējo zāļu devu samazināšanai var būt diezgan augsts pierādījumu līmenis (galvenokārt B), taču tie ir balstīti uz datiem no pētījumiem, kuros tika novērtēti tikai klīniskie rādītāji (simptomi, FEV1) un netika noteikta samazināta tilpuma ietekme. terapijas uz iekaisuma aktivitāti un strukturālajām izmaiņām.ar astmu. Tādējādi ieteikumi terapijas apjoma samazināšanai prasa turpmākus pētījumus, kuru mērķis ir novērtēt slimības pamatā esošos procesus, nevis tikai klīniskās izpausmes.

PACIENTU APMĀCĪBA

Izglītība ir būtiska neatņemama sastāvdaļa visaptveroša programma bērnu ar astmu ārstēšanai, un tā ietver partnerības nodibināšanu starp pacientu, viņa ģimeni un veselības aprūpes darbinieku.

Izglītības programmu mērķi:

• informēšana par likvidācijas pasākumu nepieciešamību;
• apmācība narkotiku lietošanas tehnikā;
• informēšana par farmakoterapijas pamatiem;
• apmācība slimības simptomu uzraudzībā, maksimālās plūsmas mērījumi (bērniem, kas vecāki par 5 gadiem), paškontroles dienasgrāmatas kārtošana;
• individuāla rīcības plāna sastādīšana saasināšanās gadījumā.

PROGNOZE

Bērniem ar atkārtotām sēkšanas epizodēm uz SARS fona, kuriem ģimenes anamnēzē nav atopijas un atopisko slimību pazīmes, astmas simptomi parasti izzūd pirmsskolas vecums un neattīstās tālāk, lai gan var saglabāties minimālas plaušu funkcijas izmaiņas un bronhu hiperreaktivitāte. Ja sēkšana parādās agrīnā vecumā (līdz 2 gadiem), ja nav citu ģimenes atopijas izpausmju, iespējamība, ka simptomi saglabāsies arī turpmākajā dzīvē, ir maza. Maziem bērniem ar biežām sēkšanas epizodēm, astmas ģimenes anamnēzi un atopijas izpausmēm astmas attīstības risks 6 gadu vecumā ir ievērojami palielināts. Vīriešu dzimums ir AD riska faktors pirmspubertātes periodā, taču pastāv liela varbūtība, ka slimība izzudīs līdz pilngadībai. Sieviešu dzimums ir riska faktors astmas noturībai pieaugušā vecumā.

Ludmila Aleksandrovna Gorjačkina, Rošdravas "Krievijas Medicīnas pēcdiploma izglītības akadēmijas" SEI DPO Alergoloģijas nodaļas vadītājs, profesors, dr medus. Zinātnes

Natālija Ivanovna Iļjina, Krievijas Federācijas Valsts zinātniskā centra "Imunoloģijas institūts" FMBA galvenais ārsts, profesors, Dr. med. Zinātnes, Krievijas Federācijas godātais doktors

Leila Seymurovna Namazova, Krievijas Medicīnas zinātņu akadēmijas Bērnu veselības zinātniskā centra Profilaktiskās pediatrijas un rehabilitācijas ārstēšanas institūta direktors, Valsts augstskolas Federālās Pediatrijas izglītības iestādes Alergoloģijas un klīniskās imunoloģijas katedras vadītājs Profesionālā izglītība “II vārdā nosauktā Maskavas Medicīnas akadēmija VIŅI. Sechenov" no Roszdravas, Krievijas Pediatru savienības izpildkomitejas loceklis un Eiropas sabiedrība pediatri, profesore, dr.med. Sci., žurnāla "Pediatric Pharmacology" galvenais redaktors

Ludmila Mihailovna Ogorodova, prorektors zinātniskajā un pēcdiploma apmācībā, Rošdravas Sibīrijas Valsts Medicīnas akadēmijas Medicīnas fakultātes Bērnu slimību fakultātes katedras vadītājs, Krievijas Medicīnas zinātņu akadēmijas korespondējošais loceklis Dr. med. zinātnes, profesors

Irina Valentinovna Sidorenko, Maskavas Veselības komitejas galvenais alergologs, asociētais profesors, Ph.D. medus. Zinātnes

Gaļina Ivanovna Smirnova, V.I. vārdā nosauktās Maskavas Medicīnas akadēmijas Pediatrijas katedras profesors. VIŅI. Sechenov» Roszdrav, Dr. med. Zinātnes

Boriss Anatoļjevičs Čerņaks, Irkutskas Valsts pēcdiploma medicīnas institūta Alergoloģijas un pulmonoloģijas nodaļas vadītājs, Rošdrava

Inhalējamie glikokortikosteroīdi (IGCS)

Tās ir galvenā narkotiku grupa astmas lēkmju profilaksei.

Galvenā priekšrocība ir spēcīga vietēja pretiekaisuma iedarbība bez izteiktas sistēmiskas iedarbības. Tāpat kā jebkura GCS, tie darbojas agrīnās stadijas iekaisums, izjaucot tā mediatoru veidošanos (arahidonskābe, interleikīni, T- un B-limfocītu sadarbība). Zāles stabilizē tuklo šūnu membrānas, kavē mediatoru izdalīšanos no leikocītiem, tām piemīt spēcīga pretiekaisuma, prettūskas iedarbība, uzlabo mukociliāro klīrensu, atjauno β-adrenerģisko receptoru jutību pret kateholamīniem. Samazināt bronhu hiperaktivitāti, nomākt eozinofiliju. Tos var izmantot diezgan agrīnā slimības stadijā. Tos var izmantot, lai apturētu sistēmisko kortikosteroīdu lietošanas pārtraukšanas sindromu.

Pirmā narkotika bija beklometazona dipropionāts ( bekotīds, beklomets, aldecīns utt.). Parastā beklometazona deva ir 400-800 mcg dienā 4, retāk 2 devās (1 elpa - 50 mkg). Tiek uzskatīts, ka tā efektivitāte ir līdzvērtīga aptuveni 15 mg prednizolona. Bērniem - 100-600 mcg. Ar vieglu BA kursu ir iespējama vai nu ilgstoša salīdzinoši zemu devu ievadīšana (var izraisīt remisiju uz 5 vai vairāk gadiem), vai arī īslaicīgas lielas devas. Ilgstoša lielu devu ievadīšana tiek veikta ar smagāku kursu. Šajā gadījumā jūs varat lietot zāles beklokorts ar palielinātu beklometazona devu (200 mikrogrami 1 elpas vilcienā). Lietojot ļoti lielas ICS devas, proporcionāls efekta pieaugums netiek novērots.

Blakusparādības ir retas (parasti, ja dienas deva pārsniedz 1200 mkg) un pārsvarā ir lokāla rakstura: mutes dobuma un rīkles kandidoze, biežāk gados vecākiem cilvēkiem (šajā gadījumā nistatīns zem mēles tiek nozīmēts 4 reizes dienā, skalošana ar tādām zālēm kā hlorheksidīns ir iespējams), disfonija, acīmredzot, balsenes steroīdu miopātijas dēļ (samazināt devu, samazināt runas slodzi), klepus un elpceļu gļotādas kairinājumu.

Beklometazonam ir vairāki jaunāki analogi:

Budezonīds ( pulmicort, benacort) - apmēram 2-3 reizes aktīvāks nekā beklometazons, labi iekļūst šūnās; Šīs ir ilgstošas ​​darbības zāles. Budezonīds ir lipofīlākais ICS, kas palielina tā aizturi bronhu gļotādā. Lietojot ar smidzinātāju, zāles var uzlabot situāciju ar akūtu laringotraheobronhītu bērniem (viltus krustu), ko papildina arī nosmakšanas simptomi.

Tiek atzīmēta minimāla sistēmiskā uzsūkšanās flutikazona propionāts ( fliksotīds). Spēcīga narkotika. Relatīvās drošības dēļ var izrakstīt līdz 2000 mcg dienā, tas var būt efektīvs smagākas BA gadījumā.

Sākotnēji tiek nozīmētas vidējas devas, kuras pēc tam var samazināt vai palielināt, taču pašreizējā tendence ir sākotnējai ārstēšanai ar lielām (efektīvām) ICS devām, kam seko samazinājums līdz uzturēšanai. Pēc trīs mēnešu stabila pacienta stāvokļa samaziniet devas par 25-50%.

Inhalējamie kortikosteroīdi neatbrīvo astmas lēkmi, tie nav efektīvi astmas stāvoklī. Ja efekta nav, pacients tiek ārstēts ar sistēmiskiem kortikosteroīdiem saskaņā ar vispārējiem noteikumiem.

Princely N.P., Chuchalin A.G.

Šobrīd bronhiālā astma(BA) tiek uzskatīta par īpašu hronisku elpceļu iekaisuma slimību ar progresējošu šī iekaisuma gaitu bez īpašas terapijas. Ir pietiekami daudz dažādu zāļu, kas var efektīvi tikt galā ar šo iekaisumu. Terapijas pamats ilgstošai iekaisuma procesa kontrolei ir ICS, kas jāizmanto jebkura smaguma persistējošas astmas gadījumā.

Fons

Viens no nozīmīgākajiem medicīnas sasniegumiem 20. gadsimtā bija glikokortikosteroīdu zāļu (GCS) ieviešana klīniskajā praksē. Šī narkotiku grupa ir plaši izmantota arī pulmonoloģijā.

GCS tika sintezēti pagājušā gadsimta 40. gadu beigās un sākotnēji pastāvēja tikai sistēmisku zāļu veidā (perorālās un injicējamās formās). Gandrīz uzreiz tos sāka lietot smagu bronhiālās astmas formu ārstēšanā, tomēr, neskatoties uz pozitīvu atbildes reakciju uz terapiju, to lietošanu ierobežoja smagas sistēmiskas blakusparādības: steroīdu vaskulīta attīstība, sistēmiskā osteoporoze, steroīdu izraisītas. cukura diabēts, Itsenko-Kušinga sindroms utt. Tāpēc ārsti un pacienti uzskatīja GCS iecelšanu par ārkārtēju līdzekli, "izmisuma terapiju". Mēģinājumi lietot inhalējamos sistēmiskos kortikosteroīdus bija nesekmīgi, jo neatkarīgi no šo zāļu ievadīšanas metodes to sistēmiskās komplikācijas saglabājās, un terapeitiskais efekts bija minimāls. Tādējādi nav iespējams pat apsvērt sistēmisku glikokortikosteroīdu lietošanu, izmantojot smidzinātāju.

Un, lai gan gandrīz uzreiz pēc sistēmiskās GCS izveides radās jautājums par aktuālu formu izstrādi, taču šīs problēmas risināšanai bija nepieciešami gandrīz 30 gadi. Pirmā publikācija par veiksmīgu lokālo steroīdu lietošanu tika publicēta 1971. gadā un attiecās uz beklometazona dipropionāta lietošanu alerģiskā rinīta gadījumā, un 1972. gadā šīs zāles veiksmīgi izmantoja bronhiālās astmas ārstēšanai.

Pašlaik ICS tiek uzskatīts par pirmās līnijas līdzekļiem bronhiālās astmas ārstēšanā. Jo augstāka ir bronhiālās astmas smaguma pakāpe, jo lielākas inhalējamo steroīdu devas jālieto. Vairāki pētījumi ir parādījuši, ka pacienti, kuri sāka ārstēšanu ar ICS 2 gadu laikā pēc slimības sākuma, uzrādīja ievērojamus ieguvumus astmas simptomu kontroles uzlabošanā, salīdzinot ar tiem, kuri sāka ārstēšanu ar ICS vairāk nekā 5 gadus pēc slimības sākuma.

Inhalējamie kortikosteroīdi ir pamata, tas ir, galvenās zāles visu ilgstošas ​​bronhiālās astmas (BA) patoģenētisko variantu ārstēšanā, sākot ar vieglu smaguma pakāpi.

Vietējās formas ir praktiski drošas un neizraisa sistēmiskas komplikācijas pat ilgstoši lietojot lielās devās.

Savlaicīga un neadekvāta terapija ar ICS var izraisīt ne tikai nekontrolētu astmas gaitu, bet arī dzīvībai bīstamu stāvokļu attīstību, kas prasa daudz nopietnākas sistēmiskās steroīdu terapijas iecelšanu. Savukārt ilgstoša sistēmiska steroīdu terapija pat nelielās devās var veidot jatrogēnas saslimšanas. Jāpatur prātā, ka zāles slimības kontrolei (pamata terapija) jālieto katru dienu un ilgstoši. Tāpēc galvenā prasība tiem ir, ka tiem jābūt ne tikai efektīviem, bet, galvenais, drošiem.

ICS pretiekaisuma iedarbība ir saistīta ar to inhibējošo iedarbību uz iekaisuma šūnām un to mediatoriem, tai skaitā citokīnu veidošanos, arahidonskābes metabolisma un leikotriēnu un prostaglandīnu sintēzes traucējumiem, mikrovaskulārās caurlaidības samazināšanos, tiešas kaites novēršanu. iekaisuma šūnu migrācija un aktivācija, kā arī gludo muskuļu receptoru jutīguma palielināšanās. ICS palielina pretiekaisuma proteīnu (lipokortīna-1) sintēzi, palielina apoptozi un samazina eozinofilu skaitu, inhibējot interleikīnu-5. Tādējādi inhalējamie kortikosteroīdi stabilizē šūnu membrānas, samazina asinsvadu caurlaidību, uzlabo α-receptoru darbību gan sintezējot jaunus, gan palielinot to jutību, kā arī stimulē epitēlija šūnas.

ICS atšķiras no sistēmiskiem glikokortikosteroīdiem ar to farmakoloģiskās īpašības: lipofilitāte, ātra inaktivācija, īss plazmas pusperiods. Ir svarīgi ņemt vērā, ka ICS ārstēšana ir lokāla (lokāla), kas nodrošina izteiktu pretiekaisuma iedarbību tieši bronhu koks ar minimālām sistēmiskām izpausmēm. Elpošanas traktā ievadītā ICS daudzums būs atkarīgs no zāļu nominālās devas, inhalatora veida, propelenta esamības vai neesamības un inhalācijas tehnikas.

ICS ietver beklometazona dipropionātu (BDP), budezonīdu (BUD), flutikazona propionātu (FP), mometazona furoātu (MF). Tie ir pieejami dozētu aerosolu, sausā pulvera veidā, kā arī šķīdumi lietošanai smidzinātājos (Pulmicort).

Budezonīda kā inhalējamā glikokortikosteroīda īpašības

No visiem inhalējamajiem glikokortikoīdiem budezonīdam ir vislabvēlīgākais terapeitiskais indekss, jo tam ir augsta afinitāte pret glikokortikoīdu receptoriem un paātrināta vielmaiņa pēc sistēmiskas uzsūkšanās plaušās un zarnās. Specifiskas īpatnības Starp citām šīs grupas zālēm budezonīds ir: vidēja lipofilitāte, ilgstoša aizture audos, ko izraisa konjugācija ar taukskābēm, un augsta aktivitāte pret kortikosteroīdu receptoriem. Šo īpašību kombinācija nosaka budezonīda ārkārtīgi augsto efektivitāti un drošību vairākās citās ICS. Budezonīds ir nedaudz mazāk lipofīls salīdzinājumā ar citiem mūsdienu ICS, piemēram, flutikazonu un mometazonu. Zemākā lipofilitāte ļauj budezonīdam ātrāk un efektīvāk iekļūt gļotu slānī, kas pārklāj gļotādu, nekā lipofīlākas zāles. Šī ļoti svarīgā šīs zāles iezīme lielā mērā nosaka tās klīnisko efektivitāti. Tiek pieņemts, ka BUD zemāka lipofilitāte ir pamats lielākai BUD efektivitātei salīdzinājumā ar FP, ja to lieto ūdens suspensiju veidā alerģiskā rinīta gadījumā. Nokļūstot šūnā, budezonīds veido esterus (konjugātus) ar garās ķēdes taukskābēm, piemēram, oleīnu un daudzām citām. Šādu konjugātu lipofilitāte ir ļoti augsta, tāpēc BUD audos var saglabāties ilgu laiku.

Budezonīds ir ICS, kas ir pierādīts kā vienreizēja deva. Faktors, kas veicina budezonīda lietošanas efektivitāti vienu reizi dienā, ir budezonīda aizture elpceļos, veidojot intracelulāru depo atgriezeniskas esterifikācijas (taukskābju esteru veidošanās) dēļ. Budezonīds šūnu iekšienē spēj veidot konjugātus (esteri 21. pozīcijā) ar garās ķēdes taukskābēm (oleīnskābe, stearīnskābe, palmitīns, palmitoleīns). Šiem konjugātiem ir raksturīga ārkārtīgi augsta lipofilitāte, kas ir ievērojami augstāka nekā citiem ICS. Tika konstatēts, ka BUD esteru veidošanās intensitāte dažādos audos nav vienāda. Plkst intramuskulāra injekcijažurkām aptuveni 10% zāļu tiek esterificēti muskuļu audos, bet 30-40% - plaušu audos. Tajā pašā laikā ar intratraheālu ievadīšanu vismaz 70% BUD tiek esterificēti, un tā esteri plazmā netiek konstatēti. Tādējādi BUD ir izteikta selektivitāte pret plaušu audiem. Samazinoties brīvā budezonīda koncentrācijai šūnā, tiek aktivizētas intracelulārās lipāzes, un no esteriem atbrīvotais budezonīds atkal saistās ar GK receptoru. Šis mehānisms nav raksturīgs citiem glikokortikoīdiem un veicina pretiekaisuma iedarbības pagarināšanos.

Vairāki pētījumi ir parādījuši, ka intracelulārā uzglabāšana var būt svarīgāka zāļu aktivitātes ziņā nekā receptoru afinitāte. Ir pierādīts, ka BUD saglabājas žurku trahejas audos un galvenajos bronhos daudz ilgāk nekā AF. Jāpiebilst, ka konjugācija ar garo ķēžu taukskābēm ir unikāla BUD īpašība, kas veido medikamenta intracelulāru depo un nodrošina tā ilgstošu iedarbību (līdz 24 stundām).

Turklāt BUD ir augsta afinitāte pret kortikosteroīdu receptoriem un lokālā kortikosteroīdu aktivitāte, kas pārsniedz "veco" preparātu beklometazona (tostarp tā aktīvā metabolīta B17MP), flunisolīda un triamcinolona veiktspēju un ir salīdzināma ar AF aktivitāti.

BUD kortikosteroīdu aktivitāte plašā koncentrāciju diapazonā praktiski neatšķiras no AF. Tādējādi BUD apvieno visas nepieciešamās inhalējamā kortikosteroīda īpašības, kas nodrošina šīs klases zāļu klīnisko efektivitāti: mērenas lipofilitātes dēļ tas ātri iekļūst gļotādā; pateicoties konjugācijai ar taukskābēm, tas ilgstoši saglabājas plaušu audos; kamēr zālēm ir īpaši augsta kortikosteroīdu aktivitāte.

Lietojot inhalējamos kortikosteroīdus, pastāv bažas par šo zāļu iespējamo spēju radīt sistēmisku iedarbību. Kopumā ICS sistēmiskā aktivitāte ir atkarīga no to sistēmiskās biopieejamības, lipofilitātes un izkliedes tilpuma, kā arī no zāļu saistīšanās pakāpes ar asins olbaltumvielām. Budezonīdam ir unikāla šo īpašību kombinācija, kas padara to par drošāko zināmo medikamentu.

Informācija par ICS sistēmisko iedarbību ir ļoti pretrunīga. Sistēmiskā biopieejamība sastāv no perorālas un plaušu. Iekšķīgi lietojama pieejamība ir atkarīga no uzsūkšanās kuņģa-zarnu traktā un no "pirmās caurlaides" efekta smaguma pakāpes caur aknām, kuras dēļ jau neaktīvie metabolīti nonāk sistēmiskajā cirkulācijā (izņemot beklometazona 17-monopropionātu, beklometazona dipropionāta aktīvo metabolītu ). Plaušu biopieejamība ir atkarīga no zāļu procentuālā daudzuma plaušās (kas ir atkarīgs no izmantotā inhalatora veida), nesēja klātbūtnes vai neesamības (vislabākie rezultāti ir inhalatoriem, kas nesatur freonu) un no zāļu uzsūkšanās. elpošanas traktā.

Kopējo ICS sistēmisko biopieejamību nosaka zāļu proporcija, kas nonāca sistēmiskajā cirkulācijā no bronhu gļotādas virsmas, un daļa no uzņemtās proporcijas, kas netika metabolizēta pirmajā caurlaidē caur aknām (orālā biopieejamība). Vidēji aptuveni 10-50% zāļu terapeitisko efektu iedarbojas plaušās un pēc tam aktīvā stāvoklī nonāk sistēmiskajā cirkulācijā. Šī frakcija ir pilnībā atkarīga no plaušu piegādes efektivitātes. 50-90% zāļu tiek norītas, un šīs frakcijas galīgo sistēmisko biopieejamību nosaka turpmākā metabolisma intensitāte aknās. BUD ir viena no zālēm ar viszemāko perorālo biopieejamību.

Lielākajai daļai pacientu pietiek ar mazu vai vidēju ICS devu lietošanu, lai panāktu bronhiālās astmas kontroli, jo devas un iedarbības līkne ir diezgan plakana tādiem rādītājiem kā slimības simptomi, elpošanas funkcijas parametri un elpceļu hiperreaktivitāte. Pāreja uz lielām un īpaši lielām devām astmas kontroli būtiski neuzlabo, bet palielina blakusparādību risku. Tomēr pastāv skaidra saistība starp ICS devu un smagu bronhiālās astmas paasinājumu novēršanu. Tādēļ dažiem pacientiem ar smagu astmu ir vēlama ilgstoša lielu inhalējamo kortikosteroīdu devu lietošana, kas ļauj samazināt vai atcelt perorālo kortikosteroīdu devu (vai izvairīties no to ilgstošas ​​lietošanas). Tajā pašā laikā lielu ICS devu drošības profils ir nepārprotami labvēlīgāks nekā perorālo kortikosteroīdu drošības profils.

Nākamā īpašība, kas nosaka budezonīda drošību, ir tā vidējā lipofilitāte un izkliedes tilpums. Ļoti lipofīlām formām ir liels izkliedes tilpums. Tas nozīmē, ka lielākai zāļu daļai var būt sistēmiska iedarbība, kas nozīmē, ka mazāk zāļu ir apritē un ir pieejamas pārvēršanai par neaktīviem metabolītiem. BUD ir vidēja lipofilitāte un salīdzinoši neliels izkliedes tilpums salīdzinājumā ar BDP un FP, kas noteikti ietekmē šī inhalējamā kortikosteroīda drošības profilu. Lipofilitāte ietekmē arī iespējamo zāļu spēju radīt sistēmisku iedarbību. Lipofīlākām zālēm ir raksturīgs ievērojams izkliedes tilpums, kas teorētiski var būt saistīts ar nedaudz lielāku sistēmisku blakusparādību risku. Jo lielāks izkliedes tilpums, jo labākas zāles iekļūst audos un šūnās, tam ir garāks pussabrukšanas periods. Citiem vārdiem sakot, ICS ar augstāku lipofilitāti parasti ir efektīvākas (īpaši lietošanai inhalācijas veidā), taču tām var būt sliktāks drošības profils.

Saistībā ar taukskābēm BUD ir viszemākā lipofilitāte starp pašlaik izmantotajām ICS, un tāpēc tam ir mazāks ekstrapulmonālās izkliedes tilpums. To veicina arī neliela zāļu esterifikācija muskuļu audos (kas nosaka ievērojamu zāļu sistēmiskā sadalījuma daļu organismā) un lipofīlo esteru trūkums sistēmiskajā cirkulācijā. Ņemot vērā, ka brīvo BUD īpatsvars, kas nav saistīts ar plazmas olbaltumvielām, tāpat kā daudzu citu ICS, nedaudz pārsniedz 10%, un pussabrukšanas periods ir tikai 2,8 stundas, var pieņemt, ka šo zāļu iespējamā sistēmiskā aktivitāte palielinās. būt ļoti mazam. Tas, iespējams, izskaidro BUD zemāko ietekmi uz kortizola sintēzi, salīdzinot ar lipofiliskākām zālēm (ja tās lieto lielās devās). Budezonīds ir vienīgais inhalējamais CS, kura efektivitāte un drošība ir apstiprināta ievērojamā skaitā pētījumu ar bērniem no 6 mēnešu vecuma.

Trešā sastāvdaļa, kas nodrošina zāļu zemu sistēmisku aktivitāti, ir saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām pakāpe. BUD attiecas uz IGCS ar augstāko savienojuma pakāpi, kas neatšķiras no BDP, MF un FP.

Tādējādi BUD raksturo augsta kortikosteroīdu aktivitāte, ilgstoša darbība, kas nodrošina tā klīnisko efektivitāti, kā arī zema sistēmiskā biopieejamība un sistēmiskā aktivitāte, kas, savukārt, padara šo inhalējamo kortikosteroīdu par vienu no drošākajiem.

Jāņem vērā arī tas, ka BUD ir vienīgās zāles šajā grupā, kam nav pierādījumu par lietošanas risku grūtniecības laikā (pierādījumu līmenis B) un saskaņā ar FDA (ASV Pārtikas un zāļu pārvalde) klasifikāciju.

Kā zināms, reģistrējot jebkuru jaunu medikamentu, FDA piešķir noteiktu riska kategoriju šo zāļu lietošanai grūtniecēm. Kategorijas noteikšana pamatojas uz datiem no dzīvnieku teratogenitātes pētījumiem un informāciju par iepriekšējo lietošanu grūtniecēm.

Budezonīda instrukcijās (inhalācijas un intranazālas ievadīšanas formas) saskaņā ar dažādiem tirdzniecības nosaukumi, kas ir oficiāli reģistrēti ASV, ir norādīta tā pati grūtniecības kategorija. Turklāt visi norādījumi attiecas uz to pašu pētījumu rezultātiem grūtniecēm, kas veikti Zviedrijā, ņemot vērā datus, par kuru budezonīdam tika piešķirta B kategorija.

Pētījuma laikā Zviedrijas zinātnieki apkopoja informāciju par grūtniecības gaitu un tās iznākumu pacientēm, kuras lieto inhalējamo budezonīdu. Dati tika ievadīti īpašā Zviedrijas Medicīnas dzimšanas reģistrā, kurā tiek reģistrētas gandrīz visas Zviedrijā notikušās grūtniecības.

Tādējādi budezonīdam ir šādas īpašības:

efektivitāte: astmas simptomu kontrole lielākajai daļai pacientu;

labs drošības profils, terapeitiskās devās nav sistēmiskas iedarbības;

ātra uzkrāšanās elpceļu gļotādās un ātra pretiekaisuma iedarbības parādīšanās;

darbības ilgums līdz 24 stundām;

neietekmē galīgo augšanu, ilgstoši lietojot bērniem, kaulu mineralizāciju, kataraktu, neizraisa angiopātiju;

lietošana grūtniecēm ir atļauta - neizraisa augļa anomāliju skaita palielināšanos;

laba tolerance; nodrošina augstu atbilstību.

Neapšaubāmi, pacientiem ar pastāvīgu astmu jālieto atbilstošas ​​inhalējamo kortikosteroīdu devas, lai panāktu pretiekaisuma efektu. Taču jāņem vērā, ka ICS gadījumā īpaši svarīga ir precīza un pareiza elpošanas manevra izpilde (kā nevienam citam inhalējamam medikamentam), lai nodrošinātu nepieciešamo zāļu nogulsnēšanos plaušās.

Zāļu ievadīšanas inhalācijas ceļš ir galvenais bronhiālās astmas gadījumā, jo tas efektīvi rada augstu zāļu koncentrāciju elpceļos un samazina sistēmisko. nevēlamas sekas. Ir dažāda veida ievadīšanas sistēmas: dozējamie aerosola inhalatori, pulvera inhalatori, smidzinātāji.

Pats vārds "smidzinātājs" (no latīņu valodas "miglājs" — migla, mākonis) pirmo reizi tika lietots 1874. gadā, lai apzīmētu ierīci, kas "medicīniskiem nolūkiem šķidru vielu pārvērš aerosolā". Protams, mūsdienu smidzinātāji atšķiras no saviem vēsturiskajiem priekšgājējiem pēc konstrukcijas, tehniskajiem parametriem, izmēriem utt., taču darbības princips paliek nemainīgs: šķidruma pārveidošana. zāles medicīniskajā aerosolā ar noteiktām īpašībām.

Absolūtās indikācijas smidzinātāja terapijai (saskaņā ar Muers M.F.) ir: neiespējamība nogādāt zāles elpceļos ar cita veida inhalatoru; nepieciešamība nogādāt zāles alveolās; pacienta stāvoklis, kas neļauj izmantot cita veida inhalācijas terapiju. Nebulizatori ir vienīgais veids, kā piegādāt dažas zāles: dozējamo devu inhalatori vienkārši nepastāv antibiotikām un mukolītiskajiem līdzekļiem. Inhalācijas terapija bērniem līdz 2 gadu vecumam, neizmantojot smidzinātājus, ir grūti īstenojama.

Tādējādi mēs varam izdalīt vairākas pacientu kategorijas, kurām smidzinātāja terapija ir labākais risinājums:

personām ar intelektuālās attīstības traucējumiem

cilvēki ar samazinātu reakciju

pacientiem BA un HOPS saasināšanās stāvoklī

dažiem gados vecākiem pacientiem

Pulmicort suspensijas vieta smidzinātājiem bronhiālās astmas ārstēšanā

Pamatterapija citu inhalējamo glikokortikosteroīdu terapijas formu neefektivitātes gadījumā vai citu piegādes veidu neiespējamības gadījumā, tai skaitā pamata terapija bērniem līdz 2 gadu vecumam.

Suspensiju Pulmicort var lietot bērniem pirmajos dzīves gados. Pulmicort drošība bērniem sastāv no vairākām sastāvdaļām: zema plaušu biopieejamība, zāļu aizture bronhu audos esterificētā veidā utt. Pieaugušajiem gaisa plūsma, ko rada ieelpošana, ir ievērojami lielāka nekā plūsma, ko rada smidzinātājs. Pusaudžiem ir mazāks plūdmaiņas tilpums nekā pieaugušajiem, tāpēc, tā kā smidzinātāja plūsma paliek nemainīga, bērni ieelpojot saņem koncentrētāku šķīdumu nekā pieaugušie. Bet tajā pašā laikā pēc ievadīšanas inhalāciju veidā pieaugušo un dažāda vecuma bērnu asinīs Pulmicort tiek konstatēts tādā pašā koncentrācijā, lai gan 2-3 gadus veciem bērniem lietotās devas attiecība pret ķermeņa svaru ir vairākas reizes lielāks nekā pieaugušajiem. Šī unikālā funkcija ir pieejama tikai Pulmicort, jo, neatkarīgi no sākotnējās koncentrācijas, lielākā daļa zāļu "aiztur" plaušās un nenokļūst asinsritē. Tādējādi Pulmicort suspensija ir ne tikai droša bērniem, bet pat drošāka bērniem. nekā pieaugušajiem.

Pulmicort suspensijas efektivitāte un drošība ir apstiprināta ar daudziem pētījumiem, kas veikti dažādās vecuma grupās, sākot no jaundzimušā perioda un agrākā vecuma (tas ir lielākā daļa pētījumu) līdz pusaudža vecumam un vecākam pusaudža vecumam. Pulmicort suspensijas efektivitāte un drošība smidzinātāja terapijai tika vērtēta bērnu grupās ar dažādas smaguma pakāpes persistējošu bronhiālo astmu, kā arī slimības paasinājumu gadījumos. Tādējādi Pulmicort, smidzinātāja suspensija, ir viena no visvairāk pētītajām pamata terapijas zālēm, ko izmanto pediatrijā.

Pulmicort suspensijas lietošana ar smidzinātāju ievērojami samazināja nepieciešamību pēc neatliekamās palīdzības zālēm, pozitīvi ietekmēja plaušu darbību un paasinājumu biežumu.

Tika arī konstatēts, ka, ārstējot ar Pulmicort suspensiju, salīdzinot ar placebo, ievērojami mazākam bērnu skaitam bija nepieciešama papildu sistēmisko kortikosteroīdu ievadīšana.

Pulmicort smidzinātāja suspensija ir pierādījusi sevi arī kā sākumterapija bērniem ar bronhiālo astmu, sākot no 6 mēnešu vecuma.

Bronhiālās astmas paasinājumu atvieglošana kā alternatīva sistēmisko steroīdu iecelšanai un dažos gadījumos kopīgai Pulmicort un sistēmisko steroīdu suspensijas iecelšanai.

Ir konstatēts, ka lielas Pulmicort suspensijas devas lietošana ir līdzvērtīga prednizolona lietošanai astmas un HOPS paasinājumu gadījumā. Tajā pašā laikā gan pēc 24, gan 48 stundu terapijas tika novērotas vienādas plaušu funkcijas izmaiņas.

Pētījumos arī konstatēts, ka inhalējamo kortikosteroīdu, tostarp Pulmicort suspensijas, lietošana ir saistīta ar ievērojami augstāku FEV1, salīdzinot ar prednizolona lietošanu, jau 6 stundas pēc ārstēšanas sākuma.

Turklāt ir pierādīts, ka pieaugušiem pacientiem HOPS vai astmas saasināšanās laikā sistēmiskā kortikosteroīda pievienošana terapijai ar Pulmicort suspensiju nesniedz papildu efektu. Tajā pašā laikā monoterapija ar Pulmicort suspensiju arī neatšķīrās no sistēmiskā kortikosteroīda lietošanas. Pētījumos konstatēts, ka Pulmicort suspensijas lietošana HOPS saasināšanās gadījumā ir saistīta ar ievērojamu un klīniski nozīmīgu (vairāk nekā 100 ml) FEV1 pieaugumu.

Salīdzinot Pulmicort suspensijas efektivitāti ar prednizolonu pacientiem ar HOPS paasinājumu, tika konstatēts, ka šis inhalējamais kortikosteroīds nav sliktāks par sistēmiskām zālēm.

Nebulizatora terapija ar Pulmicort suspensiju pieaugušajiem ar bronhiālās astmas un HOPS paasinājumiem nav saistīta ar izmaiņām kortizola sintēzē un kalcija metabolismā. Lai gan prednizolona lietošana, nebūdama klīniski efektīvāka, izraisa izteiktu endogēno kortikosteroīdu sintēzes samazināšanos, osteokalcīna līmeņa pazemināšanos serumā un kalcija izdalīšanos ar urīnu.

Tādējādi smidzinātāja terapija ar Pulmicort suspensiju BA un HOPS saasināšanās gadījumā pieaugušajiem ir saistīta ar strauju un klīniski nozīmīgu plaušu funkcijas uzlabošanos, kopumā tās efektivitāte ir salīdzināma ar sistēmisko kortikosteroīdu efektivitāti, atšķirībā no tā. neizraisa virsnieru funkcijas nomākšanu un kalcija metabolisma izmaiņas.

Pamatterapija sistēmisko steroīdu devas samazināšanai.

Lielu devu smidzināšanas terapija ar Pulmicort suspensiju ļauj efektīvi atcelt sistēmiskos kortikosteroīdus pacientiem, kuriem astmas dēļ tie regulāri jālieto. Tika konstatēts, ka terapijas laikā ar Pulmicort suspensiju devā 1 mg divas reizes dienā ir iespējams efektīvi samazināt sistēmiskā kortikosteroīda devu, vienlaikus saglabājot astmas kontroles līmeni. Augstā smidzinātāja terapijas efektivitāte ar inhalējamiem kortikosteroīdiem ļauj pēc 2 mēnešu lietošanas samazināt sistēmisko glikokortikosteroīdu devu, nepasliktinot plaušu darbību.

Sistēmiskā kortikosteroīdu devas samazināšana uz budezonīda suspensijas lietošanas fona tiek papildināta ar paasinājumu novēršanu. Tika pierādīts, ka, salīdzinot ar placebo, pacientiem, kuri lietoja Pulmicort suspensiju, bija uz pusi mazāks paasinājumu risks, ja tika samazināta sistēmisko zāļu deva.

Tika arī konstatēts, ka, atceļot sistēmiskos kortikosteroīdus terapijas laikā ar Pulmicort suspensiju uz 1 gadu, tiek atjaunota ne tikai kortizola pamatsintēze, bet arī tiek atjaunota virsnieru dziedzeru darbība un to spēja nodrošināt "stresa pilnu" sistēmisko kortikosteroīdu aktivitāti. normalizēts.

Tādējādi smidzinātāja terapija ar Pulmicort suspensiju pieaugušajiem var efektīvi un ātri samazināt sistēmisko kortikosteroīdu devu, vienlaikus saglabājot sākotnējo plaušu funkciju, uzlabojot simptomus un samazinot paasinājumu biežumu salīdzinājumā ar placebo. Šo pieeju papildina arī sistēmisko kortikosteroīdu izraisīto blakusparādību biežuma samazināšanās un virsnieru funkcijas atjaunošana.

Literatūra
1. Avdejevs S.N., Žestkovs A.V., Leščenko I.V. Nebulizēts budezonīds smagu astmas paasinājumu gadījumā: salīdzinājums ar sistēmiskiem steroīdiem. Daudzcentru randomizēts kontrolēts pētījums // Pulmonoloģija. 2006. Nr.4. S. 58-67. 2.
2. Ovčarenko S.I., Peredeļskaja O.A., Morozova N.V., Makolkins V.I. Nebulizatora terapija ar bronhodilatatoriem un pulmikorta suspensiju smagas bronhiālās astmas paasinājuma ārstēšanā // Pulmonoloģija. 2003. Nr.6. S. 75-83.
3. Cojs A.N., Aržakova L.S., Arhipovs V.V. Farmakodinamika un klīniskā efektivitāte inhalējamie glikokortikosteroīdi pacientiem ar bronhiālās astmas paasinājumu. Pulmonoloģija 2002;- №3. - S. 88.
4. Tsoi A.N. Inhalējamo glikokortikoīdu salīdzinošā farmakokinētika. Alergoloģija 1999; 3:25-33
5. Tsoi A.N. Inhalējamie glikokortikoīdi: efektivitāte un drošība. RMJ 2001; 9:182-185
6 Bārnss P.J. Inhalējamie glikokortikoīdi astmas ārstēšanai. N. Engl. Med. 1995. gads; 332:868-75
7. Brattsand R., Miller-Larsson A. Intracelulārās esterifikācijas loma budezonīda vienreiz dienā devu un elpceļu selektivitātē // Clin Ther. - 2003. - Sēj. 25.-P. C28-41.
8. Boorsma M. et al. Inhalējamā flutikazona un budezonīda relatīvās sistēmiskās iedarbības novērtējums // Eur Respir J. - 1996. - Vol. 9(7). - P. 1427-1432. Grimfelds A. et al. Ilgtermiņa pētījums par nebulizētu budezonīdu maziem bērniem ar vidēji smagu vai smagu astmu // Eur Respir J. - 1994. - Vol. 7.-P. 27S.
9. Federālo noteikumu kodekss — 21. sadaļa — pārtika un zāles 21 CFR 201.57(f)(6) http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfCFR/CFRSearch.cfmCrisholm S et al. Vienreiz dienā budezonīds vieglas astmas gadījumā. Respir Med 1998; 421-5
10. Deroms E. et al. Inhalējamā flutikazona propionāta un budezonīda sistēmiskā iedarbība pieaugušiem pacientiem ar astmu // Am. J. Respir. Krit. Care Med. - 1999. - Sēj. 160. - 157.-161. lpp.
11. FDA Grūtniecības marķēšanas darba grupa http://www.fda.gov/cder/handbook/categc.htm.

Inhalējamie glikokortikosteroīdi bronhiālās astmas ārstēšanā

Pašlaik inhalējamie glikokortikosteroīdi (IGCS) ir visefektīvākie medikamenti bronhiālās astmas (BA) pamata terapijā. Liels skaits pētījumu ir pierādījuši inhalējamo kortikosteroīdu spēju samazināt astmas simptomu smagumu, uzlabot ārējās elpošanas (RF) funkciju, samazināt bronhu hiperreaktivitāti, galu galā uzlabojot dzīves kvalitāti.

Pašlaik astmas klīniskajā praksē tiek izmantoti šādi inhalējamie kortikosteroīdi (1.

Beklometazona dipropionāts (BDP);

Budezonīds (BUD);

triamcinolona acetonīds (TA);

Flunisolīds (FLU);

Flutikazona propionāts (FP).

ICS darbības mehānisms

Lai parādītos pretiekaisuma iedarbība, glikokortikosteroīdu (GCS) molekulai jāaktivizē intracelulārais receptors. Kortikosteroīdu molekulas, kas inhalācijas laikā nosēdušās uz elpceļu epitēlija virsmas, savas lipofilitātes dēļ izkliedējas caur šūnu membrānu un iekļūst šūnas citoplazmā. Tur tie mijiedarbojas ar steroīdu receptoru saistošo reģionu, veidojot GCS-receptoru kompleksu. Šis aktīvais komplekss, veidojot dimēru, iekļūst kodola membrānā un saistās ar mērķa gēnu reģionā, ko sauc par GCS atbildes elementu. Tā rezultātā GCS ietekmē gēnu transkripciju, nomācot trans-

^ A.B. Rindas

RSMU Klīniskās farmakoloģijas katedra

pro-iekaisuma molekulu transkripciju vai palielinot pretiekaisuma molekulu transkripciju. Šo procesu sauc par transaktivāciju.

Mijiedarbības beigās receptoru komplekss atdalās no DNS vai transkripcijas faktora, GCS komponents atbrīvojas un metabolizējas, un

1. tabula. IGCS preparāti

Komerciālas aktīvās izlaišanas veidlapa

vielas nosaukums (vienreizēja deva, mkg)

Beclazone Eco

Beclason Eco Easy Breath

Backlocket

Bekloforte

Benakorts

Pulmicort

apturēšana

Pulmicort

turbuhalers

Flixotide Seretide*

BDP DAI (100, 250)

BJP MAI, ar elpu aktivizēts (100, 250)

BDP DAI ar starpliku (250)

BDP DAI (250)

BDP DAI (50, 100)

BUD DPI (200)

BUD suspensija inhalācijām caur smidzinātāju (250, 500 mcg/ml)

BUD DPI (100, 200)

FP DAI (25, 50, 125, 250), DPI (50, 100, 250, 500)

Symbicort

turbuhalers*

Salme- DPI (50/100, 50/250, terols + 50/500), DAI (25/50, + FP 25/125, 25/250)

BUD + DPI (80/4,5; 160/4,5) + for-moterol

Apzīmējumi: MDI - dozētas devas aerosola inhalators, DPI - mērītās devas pulvera inhalators. * Kombinēti preparāti, kas satur ICS un ilgstošas ​​darbības β2-agonistu.

Klīniskā farmakoloģija

2. tabula. ICS farmakokinētiskie parametri (saskaņā ar ekspertu grupas ziņojumu-2, 1997; Tsoi A.N., 1999)

Farmakokinētiskais BDP BUD TA FLU FP

rādītājiem

Perorālā bioloģiskā pieejamība, % 20 11 23 20<1

Bioloģiskā pieejamība ieelpojot, % 25 28 22 39 16

Zāļu brīvā frakcija plazmā, % 13 12 29 20 10

?! § o c l CQ 0,1 2,8 2,0 1,6 7,8

Vietējā darbība* 600 980 3 O 3 O 1200

Pusdisociācijas laiks ar GCS receptoru, h 7,5 5,1 ,9 3, 3,5 10,5

Afinitāte pret GCS receptoru** 13,5 9,6 3, 1,8 18,0

Sistēmas klīrenss, l/h 230 84 37 58 69

* McKenzie testā, kur deksametazona aktivitāte tiek uzskatīta par 1. ** Salīdzinot ar deksametazonu.

receptors ieiet jaunā funkcionēšanas ciklā.

IGCS farmakokinētika

Inhalējamie kortikosteroīdi atšķiras pēc sistēmiskās iedarbības un lokālās pretiekaisuma aktivitātes attiecības, ko bieži novērtē pēc zāļu vazokonstriktīvās iedarbības uz ādu (McKenzie tests).

IGCS lokālo darbību nosaka šādas to īpašības:

Lipofilitāte;

Spēja kavēties audos;

Nespecifiska (nereceptoru) audu afinitāte;

Afinitāte pret GCS receptoriem;

Primārās inaktivācijas pakāpe aknās;

Komunikācijas ilgums ar mērķa šūnām.

IGCS farmakokinētiskie parametri ir parādīti tabulā. 2.

ICS biopieejamība ir absorbētās devas biopieejamības summa

kuņģa-zarnu traktā (GIT) un no plaušām absorbētās devas biopieejamību. Lietojot PDI (bez starplikas), aptuveni 10-20% no zāļu devas nonāk plaušās un pēc tam sistēmiskajā cirkulācijā, un lielākā daļa (apmēram 80%) tiek norīta. Šīs frakcijas galīgā sistēmiskā biopieejamība ir atkarīga no pirmās izvadīšanas caur aknām. Zāļu drošību galvenokārt nosaka tā biopieejamība no kuņģa-zarnu trakta un ir apgriezti proporcionāla tai.

Pasākumi, kas samazina zāļu nogulsnēšanos orofarneksā (izmantojot starplikas, ko aktivizē PDI ieelpošana, mutes un rīkles skalošana pēc inhalācijas), ievērojami samazina ICS perorālo biopieejamību. Teorētiski ir iespējams samazināt GCS daudzumu, kas no plaušām nonāk asinsritē, ja tiek palielināts tā metabolisms plaušās, taču tas samazina arī lokālās iedarbības spēku.

IGCS atšķiras arī pēc lipofilitātes. Visvairāk lipofilās zāles ir FP, kam seko BDP un BUD, un TA un FLU ir hidrofīlās zāles.

ICS klīniskā efektivitāte

Ievērojamu interesi rada ICS dienas devas izvēle, kā rezultātā iespējams panākt ātru un stabilu efektu.

ICS deva, kas nepieciešama, lai novērstu astmas paasinājumus, var atšķirties no tās, kas nepieciešama, lai kontrolētu stabilas astmas simptomus. Ir pierādīts, ka mazas ICS devas efektīvi samazina paasinājumu biežumu un nepieciešamību pēc P2 agonistiem, uzlabo elpošanas funkciju, samazina iekaisuma smagumu elpceļos un bronhu hiperreaktivitāti, bet labākai iekaisuma kontrolei un maksimālai bronhu hiperreaktivitāte, nepieciešamas lielas devas.

zy IGKS. Turklāt ar lielākām ICS devām astmas kontroli var panākt daudz ātrāk (pierādījums A). Tomēr, palielinoties ICS devai, palielinās sistēmiskās nevēlamās ietekmes (NE) iespējamība. Tomēr zemas un mērenas devas ICS reti izraisa klīniski nozīmīgas blakusparādības, un tām ir laba riska/ieguvuma attiecība (A pierādījums).

Tas viss liecina par nepieciešamību pielāgot IGCS terapiju (devas, zāļu vai ievadīšanas ierīces maiņa) atkarībā no pacienta stāvokļa un ņemot vērā IGCS farmakokinētisko profilu. Šeit ir galvenās medicīnisko pierādījumu pozīcijas attiecībā uz ICS lietošanu astmas gadījumā.

Visas ICS zāles ekvipotentās devās ir vienlīdz efektīvas (pierādījumu līmenis A).

Dati par AF ietekmes atkarību no devas ir neskaidri. Tādējādi daži autori atzīmē to no devas atkarīgo pieaugumu, savukārt citos pētījumos zemu (100 µg/dienā) un lielu (1000 µg/dienā) AF devu lietošana ir gandrīz vienlīdz efektīva.

Randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts START (inhalējamo steroīdu terapija kā regulāra terapija agrīnā astmas pētījumā) pētījums tika izstrādāts, lai atbildētu uz jautājumu par ICS (budezonīda) agrīnas ievadīšanas priekšrocībām pacientiem ar vieglu astmu. Analizējot elpošanas funkcijas dinamiku, apstiprinājās agrīnās IGCS terapijas labvēlīgais efekts.

Lietojot ICS 4 reizes dienā, to efektivitāte ir nedaudz augstāka nekā lietojot 2 reizes dienā (pierādījumu līmenis A).

Ja astma netiek pietiekami kontrolēta, ICS ir vēlams pievienot citas klases zāles, nevis palielināt ICS devu (A pierādījums). Atzīts par visefektīvāko

ICS kombinācija ar ilgstošas ​​darbības β2-agonistiem (salmeterolu vai formoterolu).

Pacientiem ar ļoti smagu astmu, kuriem nepieciešama nepārtraukta sistēmisko kortikosteroīdu lietošana, kopā ar viņiem jāsaņem inhalējamie kortikosteroīdi (pierādījumu līmenis A).

Dažas vadlīnijas iesaka dubultot ICS devu astmas paasinājuma gadījumā, taču šis ieteikums nav balstīts uz pierādījumiem. Gluži pretēji, ieteikums izrakstīt sistēmiskus kortikosteroīdus astmas saasināšanās gadījumā attiecas uz pierādījumu līmeni A.

IGCS drošība

Inhalējamo kortikosteroīdu drošuma izpētes problēma ir īpaši aktuāla, ņemot vērā to pacientu skaitu, kuri slimo ar astmu un gadiem ilgi ir spiesti lietot inhalējamos kortikosteroīdus.

Sistēmiskie NE ICS ir mainīgi un ir atkarīgi no to devas, farmakokinētikas parametriem un inhalatora veida. Iespējamie sistēmiski NE ietver:

hipotalāma-hipofīzes-virsnieru sistēmas (HPAS) inhibīcija;

Lineārās augšanas ātruma samazināšanās bērniem;

Ietekme uz kaulu vielmaiņu;

Ietekme uz lipīdu metabolismu;

kataraktas un glaukomas attīstība. Biežākais diskusiju priekšmets

joprojām ir ietekme uz HPA un lineārās augšanas ātrumu bērniem.

Ietekme uz GGNS

Visjutīgākie testi HPA funkcijas novērtēšanai ietver: kortizola līmeņa uzraudzību serumā dienas laikā; kortizola līmeņa noteikšana urīnā, kas savākts pa nakti vai dienā; adrenokortikotropā hormona (AKTH) stimulācijas tests.

Dažādu ICS ietekme uz HGA ir bijusi daudzu pētījumu priekšmets. Viņu rezultāti bieži bija pretrunīgi.

Klīniskā farmakoloģija

Tādējādi pieaugušajiem brīvprātīgajiem tika atzīmēts, ka BDP ir lielāka ietekme uz HPAA nekā BUD, ko novērtē pēc kortizola ikdienas izdalīšanās ar urīnu. Citā pētījumā BDP, BUD, TA un AF devā 2000 μg/dienā izraisīja statistiski nozīmīgu plazmas kortizola nomākšanu ar AF vislielākajā mērā. Trešajā pētījumā, salīdzinot vienas un tās pašas AF un BDP devas (1500 mcg/dienā), ko lietoja 1 gadu vidēji smagas un smagas AD ārstēšanai, starp grupām netika konstatētas atšķirības HPA stāvoklī (plazmas kortizola līmenis un kortizola izdalīšanās ar urīnu).

Tādējādi spēja inhibēt HHA tika parādīta visiem ICS (īpaši lielās devās), un tika secināts, ka ir svarīgi izmantot zemāko ICS devu, kas nepieciešama, lai saglabātu astmas simptomu kontroli.

Ietekme uz lineāro augšanas ātrumu bērniem

START pētījumā ar budezonīdu ārstētiem bērniem vecumā no 5 līdz 15 gadiem lineārais augšanas ātrums bija ievērojami mazāks nekā placebo grupā: atšķirība starp grupām bija 0,43 cm gadā. Jāatzīmē, ka augšanas aizkavēšanās bērniem, kas tika ārstēti ar budezonīdu 200 vai 400 mikrogramu dienā, būtiski neatšķīrās. Augšanas aizkavēšanās bija izteiktāka pirmajā ārstēšanas gadā un pēc tam samazinājās. Līdzīgi dati iegūti citos ilgtermiņa pētījumos par ICS bērniem ar astmu.

Vietējie NE

Vietējie NE IGCS ietver mutes dobuma un orofarneksa kandidoze, disfonija, klepus, ko izraisa augšējo elpceļu kairinājums, paradoksāls bronhu spazmas.

Lietojot mazas ICS devas, lokālas NE sastopamība ir zema. Tādējādi mutes dobuma kandidoze rodas 5% pacientu.

lietojot mazas ICS devas, un, lietojot lielas devas, tā biežums var sasniegt 34%. Disfonija rodas 5-50% pacientu, kuri lieto ICS, un tā ir saistīta arī ar lielām devām.

Dažos gadījumos, reaģējot uz inhalējamiem kortikosteroīdiem, var attīstīties reflekss klepus vai pat paradoksāls bronhu spazmas. Klīniskajā praksē bronhodilatatoru lietošana bieži maskē šāda veida bronhu sašaurināšanos. Lietojot freonu saturošus PSI, šie NE var būt saistīti ar zemu temperatūru (aukstā freona efekts) un lielu aerosola strūklas ātrumu pie balona izejas, kā arī ar elpceļu hiperreaktivitāti pret zālēm vai papildu aerosola sastāvdaļām. CFC nesaturošus PSI (piemēram, Beclazone Eco) raksturo lēnāks aerosola ātrums un augstāka temperatūra, kas samazina refleksā klepus un bronhu spazmas iespējamību.

Lai novērstu lokālas NE attīstību, pacientiem, kuri regulāri lieto ICS, pēc ieelpošanas jāizskalo mute ar ūdeni un jāizmanto starplikas (pierādījums A). Izmantojot PPI ar starpliku, nav nepieciešams saskaņot iedvesmu un spiedienu uz balonu. Lielas zāļu daļiņas nosēžas uz starplikas sieniņām, kas samazina tā nogulsnēšanos uz mutes un rīkles gļotādas un rezultātā samazina ICS sistēmisko uzsūkšanos. PPI un starplikas kombinācijas efektivitāte ir salīdzināma ar smidzinātāju lietošanas efektivitāti.

ICS piegādes līdzekļu ietekme uz BA terapijas efektivitāti

Galvenā priekšrocība kortikosteroīdu ievadīšanas inhalācijas ceļā tieši elpceļos ir efektīvāka augstas zāļu koncentrācijas radīšana elpceļos un sistēmiskās iedarbības samazināšana.

tumši NE. BA inhalācijas terapijas efektivitāte ir tieši atkarīga no zāļu nogulsnēšanās apakšējos elpceļos. Zāļu nogulsnēšanās plaušās, izmantojot dažādas inhalācijas ierīces, svārstās no 4 līdz 60% no izmērītās devas.

Starp visām inhalācijas ierīcēm parastie PSI ir vismazāk efektīvas. Tas ir saistīts ar grūtībām ieelpot un, galvenais, ar ieelpošanas un kannas nospiešanas sinhronizāciju. Tikai 20–40% pacientu var atveidot pareizo inhalācijas paņēmienu, izmantojot parastos PSI. Šī problēma ir īpaši aktuāla gados vecākiem cilvēkiem, bērniem, kā arī smagām BA formām.

Problēmas ar inhalācijas tehniku ​​var atrisināt, izmantojot starpliku vai cita veida inhalatorus, kas neprasa pacientam precīzu kustību koordināciju inhalācijas laikā. Šīs ierīces ietver DPI (turbuhaler, multidiski utt.) un elpas aktivētus PPI (Beclazone Eco Easy Breathing).

Mūsdienu daudzdevu pulvera inhalatori (turbuhalers, multidiski) ļauj palielināt zāļu nogulsnēšanos plaušās aptuveni 2 reizes, salīdzinot ar PDI. Tomēr jāņem vērā, ka daļa pacientu subjektīvu vai objektīvu iemeslu dēļ nevar lietot DPI, turklāt to izplatību ierobežo augstās izmaksas.

Ar elpas palīdzību aktivizētos PPI Krievijā pārstāv inhalācijas ierīce ar nosaukumu Easy Breathing. Šāda inhalatora veidā tiek ražots IGCS beklometazona dipropionāts (Beclazon Eco Easy breathing). Šīs zāles nesatur freonu, un jaunais hidrofluoralkāna propelents, izsmidzinot, rada īpaši smalku BDP aerosolu. Mazākas aerosola daļiņas labāk iekļūst apakšējā

elpceļi - Beclazone Eco nogulsnēšanās plaušās ir 2 reizes lielāka nekā citiem BDP preparātiem. Tas atspoguļojas pieejā Beclazone Eco dozēšanai: pārejot uz šīm zālēm no citiem BDP vai budezonīda preparātiem, deva tiek samazināta 2 reizes, un, pārejot no flutikazona propionāta, tā paliek nemainīga.

MDI Easy elpošana novērš inhalācijas grūtības: atverot inhalatora vāciņu, atspere tiek uzlādēta, ieelpošanas brīdī automātiski atbrīvojot zāļu devu. Nav nepieciešams spiest inhalatoru un pareizi ieelpot, jo inhalators "pielāgojas" elpai (ja iemutnis nav savilkts ar lūpām un netiek uzsākta elpa, tad zāļu izdalīšanās nenotiek). Turklāt, pateicoties jaunajam propelentam, nav nepieciešams kratīt kannu pirms ieelpošanas.

Bērniem ir īpaši grūti saskaņot ieelpošanu ar spiedienu uz aerosola baloniņu. Tāpēc Beclazone Eco Easy Breathing var izmantot arī pediatrijas praksē.

Svarīga detaļa: Beclazone Eco Easy Breathing ir aprīkots ar optimizētāju – kompaktu starpliku, kam ir papildus profilaktiska iedarbība uz NE un uzlabojas ārstēšanas kvalitāte.

Globālā stratēģija bronhiālās astmas ārstēšanai un profilaksei. Pārskatīšana 2002 / Per. no angļu valodas. ed. Čučaļina A.G. M., 2002. Emelyanov A.V., Shevelev S.E., Amosov V.I. et al. Inhalējamo glikokortikoīdu terapeitiskās iespējas bronhiālās astmas gadījumā // Ter. arhīvs. 1999. Nr.8. S. 37-40. Tsoi A.N. Mūsdienu inhalējamo glikokortikosteroīdu farmakokinētiskie parametri // Pulmonoloģija. 1999. Nr.2. S. 73-79.

Chuchalin A.G. Bronhiālā astma. M., 1997. T. 2. S. 213-269.