inhalačné glukokortikoidy. Glukokortikosteroidy

Profesor A.N. Choi
MMA pomenovaná po I.M. Sechenov

Bronchiálna astma (BA), bez ohľadu na závažnosť priebehu, sa považuje za chronickú zápalové ochorenie eozinofilné dýchacie cesty. Preto jednou z hlavných zmien v manažmente astmy zavedenej do národných a medzinárodných odporúčaní bolo zavedenie inhalačné glukokortikosteroidy (IGCS) ako agentov prvej línie a odporúčajú ich dlhodobé užívanie. Inhalačné kortikosteroidy sú uznávané ako najúčinnejšie protizápalové lieky, možno ich použiť na kontrolu priebehu astmy. Napriek tomu pre počiatočnú protizápalovú terapiu existujú v arzenáli lekárov ďalšie skupiny. lieky s protizápalovým účinkom: nedokromil sodný, kromoglykát sodný, teofylínové prípravky, dlhodobo pôsobiace b2-antagonisty (formoterol, salmeterol), antagonisty leukotriénov. To dáva lekárovi možnosť vybrať si lieky proti astme pre individualizovanú farmakoterapiu, ktorá závisí od charakteru priebehu ochorenia, veku, anamnézy, trvania ochorenia u konkrétneho pacienta, závažnosti klinických príznakov, indikátorov pľúcneho funkčné testy, účinnosť predchádzajúcej terapie a znalosť fyzikálno-chemických, farmakokinetických a iných vlastností samotných liečiv.

Po zverejnení GINA sa začali objavovať informácie, ktoré mali protichodný charakter a vyžadovali si revíziu niektorých ustanovení dokumentu. V dôsledku toho skupina odborníkov z National Heart, Lung and Blood Institute (USA) pripravila a zverejnila správu „Odporúčania pre diagnostiku a liečbu astmy“ (EPR-2) . Správa konkrétne zmenila termín „protizápalové látky“ na „látky na dlhodobú kontrolu používané na dosiahnutie a udržanie kontroly perzistujúcej astmy“. Zdá sa, že jedným z dôvodov je nedostatok jasnej indikácie v rámci FDA o tom, čo skutočne znamená „zlatý štandard“ protizápalovej liečby astmy. Čo sa týka bronchodilatancií, krátkodobo pôsobiacich b2-agonistov, označujú sa ako „rýchle pomôcky na zastavenie akútne príznaky a exacerbácie."

Lieky na liečbu astmy sa teda delia do 2 skupín: lieky na dlhodobú kontrolu a lieky na zmiernenie akútnych príznakov zúženia priedušiek. Primárnym cieľom liečby astmy by mala byť prevencia exacerbácií ochorenia a udržanie kvality života pacientov, dosiahnuté adekvátnou kontrolou symptómov ochorenia pomocou dlhodobej terapie IKS.

Inhalačné kortikosteroidy sa odporúčajú používať od štádia 2 (závažnosť astmy od miernej perzistujúcej a vyššej) a na rozdiel od odporúčania GINA by počiatočná dávka inhalačných kortikosteroidov mala byť vysoká a presahovať 800 mcg/deň, keď je stav stabilizovaný, dávka sa má postupne znižovať na najnižšiu účinnú nízku dávku (tabuľka).

U pacientov so stredne ťažkou alebo exacerbovanou astmou denná dávka Inhalačné kortikosteroidy v prípade potreby možno zvýšiť a prekročiť 2 mg/deň, prípadne liečbu doplniť dlhodobo pôsobiacimi b2-agonistami – salmeterolom, formoterolom alebo prolongovanými teofylínovými preparátmi. Ako príklad možno uviesť výsledky multicentrickej štúdie s budezonidom (FACET), ktorá ukázala, že v prípadoch exacerbácie na pozadí užívania nízkych dávok IKS u pacientov so stredne ťažkou perzistujúcou astmou je prínosný účinok vrátane zníženia frekvencie exacerbácií, bolo pozorované pri zvýšení dávky budezonidu, pri zachovaní symptómov astmy a suboptimálnych hodnôt pľúcnych funkcií bolo účinnejšie zvýšiť dávku budezonidu (až na 800 mcg/deň) v kombinácii s formoterolom.

V porovnávacom hodnotení výsledky skorého vymenovania IGCS u pacientov, ktorí začali liečbu najneskôr do 2 rokov od začiatku ochorenia alebo ktorí mali ochorenie v krátkej anamnéze, sa po 1 roku liečby budezonidom zistila výhoda v zlepšení respiračných funkcií (RF) a v kontrole symptómov astmy v porovnaní so skupinou, ktorá začala liečbu po 5 rokoch od začiatku ochorenia alebo pacientmi s dlhou anamnézou astmy. Čo sa týka antagonistov leukotriénov, odporúčajú sa pacientom s miernou perzistujúcou astmou ako alternatíva k IKS.

Dlhodobá liečba IGCS zlepšuje alebo normalizuje funkciu pľúc, znižuje denné kolísanie maximálneho výdychového prietoku a potrebu systémových glukokortikosteroidov (GCS), až po ich úplné zrušenie. Pri dlhodobom užívaní liekov sa navyše predchádza bronchospazmu vyvolanému antigénom a rozvoju ireverzibilnej obštrukcie dýchacích ciest, ako aj znižuje frekvencia exacerbácií, hospitalizácií a úmrtnosť pacientov.

V klinickej praxi účinnosť a bezpečnosť IKS je určená hodnotou terapeutického indexu , čo je pomer závažnosti klinických (žiaducich) účinkov a systémových (nežiaducich) účinkov (NE) resp. ich selektivita pre dýchacie cesty . Požadované účinky IKS sa dosahujú lokálnym pôsobením liečiv na glukokortikoidné receptory (GCR) v dýchacom trakte a nežiaduce vedľajšie účinky sú výsledkom systémového pôsobenia liečiv na všetky GCR organizmu. Preto sa pri vysokom terapeutickom indexe očakáva lepší pomer prínos/riziko.

Protizápalové pôsobenie IKS

Protizápalový účinok je spojený s inhibičným účinkom IKS na zápalové bunky a ich mediátory, vrátane produkcie cytokínov (interleukínov), prozápalových mediátorov a ich interakcií s cieľovými bunkami.

Inhalačné kortikosteroidy ovplyvňujú všetky fázy zápalu bez ohľadu na jeho povahu, pričom kľúčovým bunkovým cieľom môžu byť epitelové bunky dýchacieho traktu. IGCS priamo alebo nepriamo reguluje transkripciu génov cieľových buniek. Zvyšujú syntézu protizápalových proteínov (lipokortín-1) alebo znižujú syntézu prozápalových cytokínov - interleukínov (IL-1, IL-6 a IL-8), tumor nekrotizujúceho faktora (TNF-a), granulocyto- faktor stimulujúci kolónie makrofágov (GM / CSF) atď.

Inhalačné kortikosteroidy výrazne menia bunkovú imunitu, znižujú počet T buniek a sú schopné potlačiť hypersenzitívne reakcie oneskoreného typu bez toho, aby sa zmenila tvorba protilátok B bunkami. IKS zvyšujú apoptózu a znižujú počet eozinofilov inhibíciou IL-5. Pri dlhodobej terapii pacientov s BA IGCS výrazne znižuje počet mastocytov na slizniciach dýchacích ciest. Inhalačné kortikosteroidy znižujú transkripciu génov zápalových proteínov, vrátane indukovateľnej cyklooxygenázy-2 a prostaglandínu A2, ako aj endotelínu, vedú k stabilizácii bunkových membrán, lyzozómových membrán a zníženiu vaskulárnej permeability.

GCS potláča expresiu indukovateľnej syntázy oxidu dusnatého (iNOS). IKS znižujú bronchiálnu hyperaktivitu. Inhalačné kortikosteroidy zlepšujú funkciu b2-adrenergných receptorov (b2-AR) tak syntetizáciou nových b2-AR, ako aj zvýšením ich citlivosti. Preto IKS zosilňujú účinky b2-agonistov: bronchodilatáciu, inhibíciu mediátorov žírnych buniek a cholinergných mediátorov. nervový systém, stimulácia epitelových buniek so zvýšením mukociliárneho klírensu.

IGCS zahŕňa flunisolid , triamcinolón acetonid (TAA), beklometazóndipropionát (BDP) a lieky modernej generácie: budezonid A flutikazón propionát (FP). Sú dostupné ako aerosólové inhalátory s odmeranými dávkami; suchý prášok s vhodnými inhalátormi na ich použitie: turbuhaler, cyklohaler atď., ako aj roztoky alebo suspenzie na použitie s rozprašovačmi.

Inhalačné kortikosteroidy sa líšia od systémových kortikosteroidov najmä svojimi farmakokinetickými vlastnosťami: lipofilita, rýchla inaktivácia, krátky polčas (T1/2) z krvnej plazmy. Inhalačné použitie vytvára vysoké koncentrácie liečiv v dýchacom trakte, čo poskytuje najvýraznejší lokálny (žiaduci) protizápalový účinok a minimálne prejavy systémových (nežiaducich) účinkov.

Protizápalová (lokálna) aktivita IKS je určená nasledujúcimi vlastnosťami: lipofilita, schopnosť liečiva zotrvať v tkanivách; nešpecifická (nereceptorová) tkanivová afinita a afinita k HCR, úroveň primárnej inaktivácie v pečeni a trvanie asociácie s cieľovými bunkami.

Farmakokinetika

Množstvo IKS dodaného do dýchacieho traktu vo forme aerosólov alebo suchého prášku bude závisieť nielen od nominálnej dávky glukokortikosteroidov, ale aj od vlastností inhalátora: typu inhalátora určeného na aplikáciu vodné roztoky, suchý prášok (pozri tab.

1), prítomnosť alebo neprítomnosť chlórfluórovaného uhľovodíka (freónu) ako hnacej látky (inhalátory bez CFC), objem použitej vložky, ako aj techniku ​​vykonávania inhalácie pacientmi. 30 % dospelých a 70 – 90 % detí má ťažkosti pri používaní aerosólových inhalátorov s odmeranými dávkami v dôsledku problému synchronizácie stlačenia nádobky s dýchacím manévrom. Zlá technika ovplyvňuje podanie dávky do dýchacieho traktu a ovplyvňuje hodnotu terapeutického indexu, čím sa znižuje pľúcna biologická dostupnosť, a teda selektivita liečiva. Okrem toho zlá technika vedie k neuspokojivej odpovedi na liečbu. Pacienti, ktorí majú ťažkosti s používaním inhalátorov, majú pocit, že sa liek nezlepšuje a prestanú ho užívať. Preto je pri liečbe IGCS potrebné neustále sledovať techniku ​​inhalácie a pacientov edukovať.

IGCS sa rýchlo absorbujú z bunkových membrán gastrointestinálneho traktu a dýchacieho traktu. Len 10 – 20 % inhalovanej dávky sa ukladá v orofaryngeálnej oblasti, prehltne a po vstrebaní sa dostáva do pečeňového obehu, kde je väčšina (~80 %) inaktivovaná, t.j. IKS podliehajú primárnemu účinku prechodu pečeňou. Do systémovej cirkulácie sa dostávajú vo forme inaktívnych metabolitov (s výnimkou beklometazón 17-monopropionátu (17-BMP) - aktívneho metabolitu BDP) a malého množstva (od 23 % TAA po menej ako 1 % FP) - v r. vo forme nezmeneného lieku). Teda systém orálna biologická dostupnosť(Pri orálnom podaní) IGCS je veľmi nízka, až 0 pri AF.

Na druhej strane približne 20 % nominálne prijatej dávky vstupujúcej do dýchacieho traktu sa rýchlo absorbuje a dostáva sa do pľúc, t.j. do systémového obehu a ide o inhaláciu, pľúcna biologická dostupnosť(A pulmonary), ktorý môže spôsobiť mimopľúcne, systémové AE, najmä pri vysokých dávkach IKS. V tomto prípade je veľmi dôležitý typ použitého inhalátora, pretože pri inhalácii suchého prášku budezonidu cez turbuhaler sa pľúcne usadzovanie liečiva zvýšilo 2-krát alebo viac v porovnaní s inhaláciou aerosólov s odmeranými dávkami, ktoré boli prijaté do pri stanovení porovnávacích dávok rôznych IKS (tabuľka 1).

Okrem toho v porovnávacej štúdii biologickej dostupnosti aerosólov s odmeranou dávkou BDP, ktoré obsahujú freón(F-BDP) alebo bez neho (BF-BDP), bola odhalená významná výhoda lokálnej pľúcnej absorpcie oproti systémovej perorálnej absorpcii pri použití lieku bez freónu: pomer "pľúcna / orálna frakcia" biologickej dostupnosti bol 0,92 (BF- BDP) oproti 0,27 (F-BDP).

Tieto výsledky naznačujú, že na ekvivalentnú odpoveď by mali byť potrebné nižšie dávky BF-BDP ako P-BDP.

Percento dodávania liečiva do periférneho dýchacieho traktu sa zvyšuje s inhaláciou aerosólov s odmeranými dávkami. cez rozperu s veľkým objemom (0,75 l). Absorpciu IKS z pľúc ovplyvňuje veľkosť inhalovaných častíc, častice menšie ako 0,3 mikrónu sa ukladajú v alveolách a absorbujú sa do pľúcneho obehu. Vysoké percento depozície liečiva v intrapulmonálnych dýchacích cestách bude mať za následok lepší terapeutický index pre selektívnejšie IKS, ktoré majú nízku systémovú perorálnu biologickú dostupnosť (napr. flutikazón a budezonid, ktoré majú systémovú biologickú dostupnosť prevažne v dôsledku pľúcnej absorpcie, na rozdiel od BDP, ktoré má systémovú biologickú dostupnosť vďaka črevnej absorpcii).vstrebávanie).

Pri IKS s nulovou perorálnou biologickou dostupnosťou (flutikazón) povaha zariadenia a technika inhalácie pacienta určujú iba účinnosť liečby a neovplyvňujú terapeutický index.

Na druhej strane, výpočet absorbovanej pľúcnej frakcie (L) k celkovej systémovej biologickej dostupnosti (C) môže slúžiť ako spôsob na porovnanie účinnosti inhalačného zariadenia pre rovnaký IKS. Ideálny pomer je L/C = 1,0, čo znamená, že všetok liek sa vstrebal z pľúc.

Distribučný objem(Vd) IKS označuje stupeň distribúcie liečiva v mimopľúcnom tkanive, takže veľké Vd naznačuje, že väčšia časť liečiva je distribuovaná v periférnych tkanivách, ale nemôže byť indikátorom vysokej systémovej farmakologickej aktivity IKS, pretože závisí od množstva voľnej frakcie liečiva schopného komunikovať s GKR. Najvyššia hodnota Vd bola zistená v EP (12,1 l/kg) (tabuľka 2), čo môže naznačovať vysokú lipofilitu EP.

Lipofilita je kľúčovou zložkou pre prejav selektivity a retenčného času liečiva v tkanivách, keďže prispieva k akumulácii IKS v dýchacom trakte, spomaľuje ich uvoľňovanie z tkanív, zvyšuje afinitu a predlžuje asociáciu s GCR. Vysoko lipofilné glukokortikosteroidy (FP, budezonid a BDP) sa rýchlejšie a lepšie zachytávajú z dýchacieho lúmenu a zadržiavajú sa v tkanivách dýchacieho traktu dlhší čas v porovnaní s neinhalačnými glukokortikosteroidmi – hydrokortizónom a dexametazónom, podávanými inhalačne, ktoré môžu vysvetliť neuspokojivú antiastmatickú aktivitu a selektivitu posledne menovaných.

Zároveň sa ukázalo, že menej lipofilný budezonid pretrváva v pľúcnom tkanive dlhšie ako AF a BDP.

Dôvodom je esterifikácia budezonidu a tvorba konjugátov budezonidu s mastnými kyselinami, ktorá sa vyskytuje intracelulárne v tkanivách pľúc, dýchacích ciest a pečeňových mikrozómoch. Lipofilita konjugátov je mnohonásobne vyššia ako lipofilita intaktného budezonidu (pozri tabuľku 2), čo vysvetľuje dĺžku jeho pobytu v tkanivách dýchacieho traktu. Proces konjugácie budezonidu v dýchacích cestách a pľúcach je rýchly. Konjugáty budezonidu majú veľmi nízku afinitu ku GCR a žiadnu farmakologickú aktivitu. Konjugovaný budezonid je hydrolyzovaný intracelulárnymi lipázami, pričom sa postupne uvoľňuje voľný farmakologicky aktívny budezonid, ktorý môže predĺžiť glukokortikoidnú aktivitu liečiva. V najväčšej miere sa lipofilita prejavuje u FP, potom u BDP, budezonid a vo vode rozpustné liečivá sú TAA a flunisolid.

Spojenie GCS s receptorom a tvorba komplexu GCS + GCR vedie k prejavu predĺženého farmakologického a terapeutického účinku IKS. Nástup asociácie budezonidu s HCR je pomalší ako AF, ale rýchlejší ako dexametazón. Po 4 hodinách však nebol rozdiel v celkovom množstve väzby na HCR medzi budezonidom a AF, kým pre dexametazón to bola len 1/3 viazanej frakcie AF a budezonidu.

Disociácia receptora z komplexu budezonid+HCR je v porovnaní s AF rýchlejšia. Trvanie existencie komplexu budezonid + HCR in vitro je len 5-6 hodín v porovnaní s 10 hodinami pri AF a 8 hodinami pri 17-BMP, je však stabilnejší ako dexametazón. Z toho vyplýva, že rozdiely medzi budezonidom, FP a BDP v lokálnej tkanivovej komunikácii sú determinované nie interakciami s receptormi, ale najmä rozdielmi v miere nešpecifickej komunikácie GCS s bunkovými a subcelulárnymi membránami, t.j. priamo korelujú s lipofilitou.

IGCS majú rýchle odbavenie(CL), jeho hodnota je približne rovnaká ako hodnota prietoku krvi pečeňou a to je jeden z dôvodov minimálnych prejavov systémového NE. Na druhej strane rýchly klírens poskytuje IKS vysoký terapeutický index. Najrýchlejší klírens, presahujúci rýchlosť prietoku krvi pečeňou, sa zistil v BDP (3,8 l/min alebo 230 l/h) (pozri tabuľku 2), čo naznačuje prítomnosť extrahepatálneho metabolizmu BDP (aktívny metabolit 17-BMP je tvorené v pľúcach ) .

Polčas rozpadu (T1/2) z plazmy závisí od distribučného objemu a systémového klírensu a naznačuje zmenu koncentrácie liečiva v priebehu času.

T1/2 IGCS je pomerne krátky - od 1,5 do 2,8 hodiny (TAA, flunisolid a budezonid) a dlhší - 6,5 hodiny pre 17-BMP. T1/2 AF sa mení v závislosti od spôsobu podania lieku: po intravenózne podanie je 7-8 hodín a po inhalácii T1/2 z periférnej komory je 10 hodín. Existujú aj iné údaje, napríklad ak sa T1/2 z krvnej plazmy po intravenóznom podaní rovnal 2,7 hodinám, potom T1/2 z periférnej komory, vypočítaný podľa trojfázového modelu, bol v priemere 14,4 hodiny, čo súvisí s relatívne rýchla absorpcia liečiva z pľúc (T1/2 2,0 h) v porovnaní s pomalou systémovou elimináciou liečiva. Ten môže viesť k akumulácii lieku pri dlhodobom používaní. Po 7-dňovom podávaní lieku cez diskhaler v dávke 1000 mcg 2-krát denne sa koncentrácia AF v plazme zvýšila 1,7-krát v porovnaní s koncentráciou po jednorazovej dávke 1000 mcg. Akumulácia bola sprevádzaná progresívnou supresiou endogénnej sekrécie kortizolu (95 % oproti 47 %).

Hodnotenie účinnosti a bezpečnosti

Početné randomizované, placebom kontrolované a porovnávacie štúdie s inhalačnými kortikosteroidmi u pacientov s astmou závislé od dávky ukázali, že existujú významné a štatisticky významné rozdiely medzi účinnosťou všetkých dávok inhalačných kortikosteroidov a placeba. Vo väčšine prípadov bola odhalená významná závislosť účinku od dávky. Neexistujú však žiadne významné rozdiely medzi prejavom klinických účinkov vybraných dávok a krivkou závislosti odpovede od dávky. Výsledky štúdie účinnosti IKS pri astme odhalili fenomén, ktorý často nie je rozpoznaný: krivka dávka-odozva sa líši pre rôzne parametre. Dávky inhalačných kortikosteroidov, ktoré majú významný vplyv na závažnosť symptómov a respiračné funkcie, sú odlišné od dávok potrebných na normalizáciu hladiny oxidu dusnatého vo vydychovanom vzduchu. Dávka IKS potrebná na prevenciu exacerbácie astmy sa môže líšiť od dávky potrebnej na kontrolu symptómov stabilnej astmy. To všetko naznačuje potrebu zmeny dávkovania alebo samotného IKS v závislosti od stavu pacienta s astmou a pri zohľadnení farmakokinetického profilu IKS.

Informácie o systémové nežiaduce účinky IKS sú najkontroverznejšieho charakteru, od ich absencie až po výrazné, ktoré predstavujú riziko pre pacientov, najmä u detí. Medzi takéto účinky patrí potlačenie funkcie kôry nadobličiek, vplyv na metabolizmus kostí, modriny a stenčovanie kože a vznik šedého zákalu.

Početné publikácie venované problematike systémových účinkov sú spojené so schopnosťou kontrolovať hladinu rôznych tkanivovo špecifických markerov a týkajú sa najmä markerov 3 rôznych tkanív: nadobličiek, kostného tkaniva a krvi. Najpoužívanejšími a najcitlivejšími markermi na stanovenie systémovej biologickej dostupnosti GCS je potlačenie funkcie kôry nadobličiek a počtu eozinofilov v krvi. Ďalšou dôležitou otázkou sú pozorované zmeny kostného metabolizmu a s tým spojené riziko zlomenín v dôsledku rozvoja osteoporózy. Prevládajúcim účinkom na kostný metabolizmus kortikosteroidov je zníženie aktivity osteoblastov, čo je možné určiť meraním hladiny osteokalcínu v krvnej plazme.

Pri lokálnom podávaní IKS sa teda zadržiavajú v tkanivách dýchacích ciest dlhší čas, je zabezpečená vysoká selektivita najmä pre flutikazón propionát a budezonid, lepší pomer benefit/riziko a vysoký terapeutický index liečiv. Všetky tieto údaje sa majú vziať do úvahy pri výbere IKS, stanovení adekvátneho dávkovacieho režimu a dĺžky liečby u pacientov s bronchiálnou astmou.

Literatúra:

1. Bronchiálna astma. Globálna stratégia. Hlavné smery liečby a prevencie astmy. Spoločná správa Národného inštitútu srdca, pľúc a krvi a Svetovej zdravotníckej organizácie. Ruská verzia pod generálnou redakciou akademika A.G. Čuchalina // Pulmonológia. 1996 (prihlášky); 1-157.

2. Národný program vzdelávania a prevencie astmy. Správa panelu expertov č. 2/ Pokyny pre diagnostiku a manažment astmy. US Dept. 7-Health & Human Services - NIH Publication No. 97-4051/.

3. Buist S. Vývoj dôkazov pre inhalačné terapeutické intervencie pri astme. // Eur Respir Rev. 1998; 8(58):322-3.

4. Thorsson L., Dahlstrom, S. Edsbacker a kol. Farmakokinetika a systémové účinky inhalačného flutikazónpropionátu u zdravých jedincov. // Brit. J. Clinic Pharmacol. 1997; 43:155-61.

17:00 O Byrne. Účinky inhalovaného formoterolu a budezonidu pri znižovaní exacerbácií astmy // Eur Rspir Rev. 1998; 8(55):221-4.

6 Barnes P.J., S. Pedersen, W.W. autobusy. Účinnosť a bezpečnosť inhalačných kortikosteroidov. nový vývoj. // Am J Respir Care Med. 1998; 157 (3) časť 2 (Suppl.): s1-s53.

7. Tsoi A.N. Farmakokinetické parametre moderných inhalačných glykokortikosteroidov. // Pneumológia. 1999; 2:73-9.

8 Harrison L.I. Zvýšená lokálna dostupnosť beklometazóndipropionátu (BDP) v pľúcach z nového BDP MDI bez CFC // Eur Respir J. 1998; 12 (Suppl. 28) 624. 79.-80.

9. Miller-Larsson A R.H. Maltson, E. Hjertberg a kol. Reverzibilná konjugácia budezonidu s mastnou kyselinou: nový mechanizmus predĺženej retencie lokálne aplikovaného steroidu v tkanive dýchacích ciest. liek metabolizmus dispos. 1998; 26(7): 623-30.

Catad_tema Bronchiálna astma a CHOCHP - články

Catad_tema Pediatria - články

L.D. Goryachkina, N.I. Ilyina, L.S. Namazová, L.M. Ogorodová, I.V. Sidorenko, G.I. Smirnová, B.A. Chernyak

Hlavným cieľom liečby pacientov s bronchiálnou astmou je dosiahnuť a dlhodobo udržať kontrolu nad ochorením. Liečba sa má začať zhodnotením súčasnej kontroly astmy a množstvo liečby sa má pravidelne prehodnocovať, aby sa zabezpečilo dosiahnutie kontroly.

Liečba bronchiálna astma(BA) zahŕňa:

1. Eliminačné opatrenia zamerané na zníženie alebo elimináciu expozície príčinným alergénom ().
2. Farmakoterapia.
3. Alergén-špecifická imunoterapia (ASIT).
4. Edukácia pacienta.

FARMAKOTERAPIA

Na liečbu astmy u detí sa používajú lieky, ktoré možno rozdeliť do dvoch veľkých skupín:

1. Prostriedky základnej (podpornej, protizápalovej) terapie.
2. Symptomatické lieky.

TO lieky základnej terapie týkať sa:

• lieky (PM) s protizápalovým a / alebo profylaktickým účinkom (glukokortikosteroidy (GCS), antileukotriénové lieky, kromony, anti-IgE lieky);
• dlhodobo pôsobiace bronchodilatanciá (dlhodobo pôsobiace β 2 -agonisty, teofylínové prípravky s pomalým uvoľňovaním).

Najväčšia klinická a patogenetická účinnosť sa prejavuje pri použití inhalačných kortikosteroidov (IGCS). Všetky prostriedky základnej protizápalovej terapie sa užívajú denne a dlhodobo. Princíp pravidelného užívania základných liekov vám umožňuje dosiahnuť kontrolu nad chorobou. Treba si uvedomiť, že u nás je pre základnú terapiu BA u detí registrovaný len stabilný dávkovací režim s použitím kombinovaných prípravkov s obsahom IKS (s 12-hodinovou prestávkou). Iné schémy používania kombinovaných liekov u detí nie sú povolené.

TO symptomatické prostriedky týkať sa:

• inhalačné krátkodobo pôsobiace β2-agonisty;
• anticholinergné lieky;
• teofylínové prípravky s okamžitým uvoľňovaním;
• perorálne krátkodobo pôsobiace β2-agonisty.

Symptomatické lieky sa tiež nazývajú núdzové lieky. Mali by sa použiť na odstránenie bronchiálnej obštrukcie a jej sprievodných akútnych symptómov (sipot, tlak na hrudníku, kašeľ). Tento režim užívania drog sa nazýva „na požiadanie“.

TRASY DODÁVKY DROG

Lieky na liečbu astmy sa podávajú rôznymi spôsobmi: orálne, parenterálne a inhaláciou (výhodnejšie je to druhé). Pri výbere zariadenia na inhaláciu sa berie do úvahy účinnosť podávania lieku, cena/účinnosť, jednoduchosť použitia a vek pacienta (tabuľka 1). Na inhaláciu u detí sa používajú tri typy zariadení: rozprašovače, aerosólové inhalátory s odmeranými dávkami (MAI) a inhalátory suchého prášku.

Tabuľka 1. Spôsoby podávania liekov pri AD (vekové priority)

PROTIZÁPALOVÉ (ZÁKLADNÉ) LIEKY

I. Inhalačné glukokortikosteroidy a kombinované lieky obsahujúce glukokortikosteroidy

V súčasnosti sú najviac IGCS účinné lieky na kontrolu astmy, preto sa odporúčajú na liečbu perzistujúcej astmy akejkoľvek závažnosti A. U detí s astmou v školskom veku môže udržiavacia liečba IKS kontrolovať symptómy astmy, znížiť frekvenciu exacerbácií a počet hospitalizácií, zlepšenie kvality života, zlepšenie respiračných funkcií, zníženie hyperreaktivity zúženie priedušiek a zníženie bronchokonstrikcie počas cvičenia A. Inhalačné kortikosteroidy u detí predškolského veku s astmou vedú ku klinicky významnému zlepšeniu, vrátane hodnotenia denného a nočného kašľa, sipotu a dýchavičnosti, fyzickej aktivity, záchranného lieku využitie a využitie systémových zdrojov v zdravotníctve.

U detí sa používajú tieto IKS: beklometazón, flutikazón, budezonid. Dávky liekov používaných na základnú terapiu sa delia na nízke, stredné a vysoké. Užívanie IKS v nízkych dávkach je bezpečné, pri predpisovaní vyšších dávok je potrebné si uvedomiť možnosť vzniku vedľajšie účinky. Ekvipotentné dávky uvedené v tabuľke 2 boli vyvinuté empiricky, preto pri výbere a zmene IKS treba brať do úvahy individuálne charakteristiky pacienta (odpoveď na liečbu).

Tabuľka 2. Ekvipotentné denné dávky IKS

Inhalačné kortikosteroidy sú súčasťou kombinovaných liekov na liečbu astmy. Tieto lieky sú Seretide (salmeterol + flutikazón propionát) a Symbicort (formoterol + budezonid). Veľký počet klinických štúdií ukázal, že kombinácia dlhodobo pôsobiacich β2-agonistov a nízkej dávky IKS je účinnejšia ako zvyšovanie dávky druhej menovanej. Kombinovaná liečba salmeterolom + flutikazónom (v jednom inhalátore) podporuje lepšiu kontrolu astmy ako dlhodobo pôsobiaci β 2 -adrenergný agonista a IKS v samostatných inhalátoroch. Na pozadí dlhodobej liečby salmeterolom + flutikazónom môže takmer každý druhý pacient dosiahnuť úplnú kontrolu astmy (podľa štúdie, ktorá zahŕňala pacientov vo veku 12 rokov a starších). K výraznému zlepšeniu dochádza aj v ukazovateľoch účinnosti terapie (PSV, FEV1, frekvencia exacerbácií, kvalita života). V prípade, že použitie nízkych dávok inhalačných kortikosteroidov u detí nedosiahne kontrolu astmy, odporúča sa prejsť na kombinovanú liečbu, ktorá môže byť dobrou alternatívou k zvýšeniu dávky inhalačných kortikosteroidov. Ukázalo sa to v novej prospektívnej, multicentrickej, dvojito zaslepenej, randomizovanej štúdii s paralelnými skupinami v trvaní 12 týždňov, v ktorej sa porovnávala účinnosť kombinácie salmeterol + flutikazón (50/100 µg dvakrát denne) oproti dvojnásobnej dávke flutikazónpropionátu ( 200 µg dvakrát denne).-krát denne) u 303 detí vo veku 4–11 rokov s pretrvávajúcimi príznakmi astmy, napriek predchádzajúcej liečbe nízkymi dávkami glukokortikosteroidov. Ukázalo sa, že pravidelné užívanie kombinácie salmeterol + flutikazón (Seretide) predchádza symptómom a poskytuje kontrolu astmy rovnako efektívne ako dvojnásobná dávka IKS. Liečba Seretide je sprevádzaná výraznejším zlepšením funkcie pľúc a znížením potreby liekov na zmiernenie príznakov astmy s dobrou toleranciou: v skupine so Seretide je nárast ranného PSV o 46 % vyšší a počet detí s potreba „záchrannej terapie“ je o 53 % vyššia ako v skupine s flutikazónom. Liečba kombináciou formoterol + budezonid ako súčasť jedného inhalátora poskytuje lepšiu kontrolu symptómov astmy v porovnaní so samotným budezonidom u pacientov, u ktorých predtým IKS neposkytovalo kontrolu symptómov.

Vplyv ICS na rast

Nekontrolovaná alebo ťažká astma spomaľuje rast detí a znižuje celkovú výšku. Žiadna z dlhodobých kontrolovaných štúdií nepreukázala žiadny štatisticky alebo klinicky významný vplyv na rast ICG terapie v dávke 100-200 mcg/deň. Spomalenie lineárneho rastu je možné pri dlhodobom podávaní akýchkoľvek vysokých dávok IKS. Avšak deti s astmou, ktoré dostávajú IKS, dosahujú normálny rast, aj keď niekedy neskôr ako iné deti.

Účinok IKS na kostné tkanivo

Žiadna štúdia nepreukázala štatisticky významné zvýšenie rizika zlomenín kostí u detí užívajúcich IKS.

Vplyv IKS na systém hypotalamus-hypofýza-nadobličky

IGCS terapia v dávke IGCS a orálna kandidóza

Klinická afta je zriedkavá a je pravdepodobne spojená so súbežnou antibiotickou liečbou, vysokou dávkou IKS a vysokou frekvenciou inhalácií. Používanie medzikusov a vyplachovanie úst znižuje výskyt kandidózy.

Iné vedľajšie účinky

Na pozadí pravidelnej základnej protizápalovej terapie nedošlo k zvýšeniu rizika sivého zákalu a tuberkulózy.

II. Antagonisty leukotriénových receptorov

Antileukotriénové lieky (zafirlukast, montelukast) poskytujú čiastočnú ochranu pred bronchokonstrikciou vyvolanou námahou počas niekoľkých hodín po podaní. Pridanie antileukotriénových liečiv k liečbe v prípade nedostatočnej odpovede na nízke dávky glukokortikosteroidov poskytuje mierne klinické zlepšenie, vrátane štatisticky významného zníženia frekvencie exacerbácií. Antileukotriénová liečba sa ukázala ako klinicky účinná u detí vo veku > 5 rokov pri všetkých úrovniach astmy, ale tieto látky sú vo všeobecnosti menej účinné ako nízke dávky IKS. Antileukotriénové lieky sa môžu použiť na posilnenie liečby u detí so stredne ťažkou astmou v prípadoch, keď ochorenie nie je dostatočne kontrolované nízkymi dávkami IKS. Pri použití antagonistov leukotriénových receptorov ako monoterapie u pacientov so závažnou a stredne závažnou BA je zaznamenané mierne zlepšenie funkcie pľúc (u detí vo veku 6 rokov a starších) a kontroly BA (u detí vo veku 2 rokov a starších) B. Zafirlukast je stredne účinný na respiračné funkcie u detí vo veku 12 rokov a starších so stredne ťažkou až ťažkou astmou A.

III. Cromons

Nedocromil a kyselina kromoglycová sú menej účinné ako ICS klinické príznaky, funkcie vonkajšieho dýchania, BA fyzickej námahy, hyperreaktivita dýchacích ciest. Dlhodobá terapia kyselinou kromoglykovou pri astme u detí sa významne nelíši v účinnosti od placeba A. Nedocromil podávaný pred cvičením znižuje závažnosť a trvanie ním spôsobenej bronchokonstrikcie. Kromony sú kontraindikované počas exacerbácie astmy, keď je potrebná intenzívna liečba rýchlo pôsobiacimi bronchodilatanciami. Úloha kromónov v základnej terapii astmy u detí (najmä predškolákov) je obmedzená pre nedostatok dôkazov o ich účinnosti. Metaanalýza vykonaná v roku 2000 neumožnila urobiť jednoznačný záver o účinnosti kyseliny kromoglykovej ako prostriedku základnej terapie BA u detí B. Malo by sa pamätať na to, že lieky tejto skupiny nemožno použiť na počiatočnú liečbu stredne ťažkej a ťažkej astmy. Použitie kromónov ako základnej terapie je možné u pacientov s úplnou kontrolou symptómov astmy. Kromóny by sa nemali kombinovať s dlhodobo pôsobiacimi β2-agonistami, pretože použitie týchto liekov bez IKS zvyšuje riziko úmrtia na astmu.

IV. Anti-IgE lieky

Ide o zásadne novú triedu liekov, ktoré sa dnes používajú na zlepšenie kontroly ťažkej perzistujúcej atopickej astmy. Omalizumab je najviac študovaný, prvý a jediný liek odporúčaný na použitie u detí starších ako 12 rokov. Vysoké náklady na liečbu omalizumabom, ako aj nutnosť mesačných návštev lekára kvôli injekčnému podávaniu lieku sú opodstatnené u pacientov vyžadujúcich opakované hospitalizácie, urgentné zdravotná starostlivosť užívaním vysokých dávok inhalačných a/alebo systémových kortikosteroidov.

V. Dlhodobo pôsobiace metylxantíny

Teofylín je významne účinnejší ako placebo pri kontrole astmy a zlepšovaní funkcie pľúc, dokonca aj pri dávkach nižších ako bežne odporúčané terapeutické rozmedzieA. Avšak použitie teofylínov na liečbu astmy u detí je problematické z dôvodu potenciálu závažných, rýchlych (srdcová arytmia, smrť) a oneskorených (problémy so správaním, učením) vedľajších účinkov. V tejto súvislosti je použitie teofylínov možné len pod prísnou farmakodynamickou kontrolou.

VI. Dlhodobo pôsobiace β2-agonisty Inhalačné β2-agonisty s dlhodobým účinkom

Táto skupina liekov je účinná pri udržiavaní kontroly BA (obr. 1). Trvale sa používajú iba v kombinácii s IKS a predpisujú sa len vtedy, keď štandardné počiatočné dávky IKS nedosahujú kontrolu astmy. Účinok týchto liekov pretrváva 12 hodín. Formoterol vo forme inhalácie má svoj terapeutický účinok (relaxačný hladký sval priedušiek) po 3 minútach, maximálny účinok sa vyvinie 30-60 minút po inhalácii. Salmeterol začína pôsobiť relatívne pomaly, výrazný účinok sa zaznamená 10-20 minút po inhalácii jednorazovej dávky (50 mcg) a účinok porovnateľný s účinkom po užití salbutamolu sa vyvíja po 30 minútach. Vzhľadom na pomalý nástup účinku sa salmeterol nemá používať na liečbu akútnych symptómov astmy. Keďže účinok formoterolu sa vyvíja rýchlejšie ako účinok salmeterolu, umožňuje to použitie formoterolu nielen na prevenciu, ale aj na zmiernenie príznakov astmy. Podľa odporúčaní GINA 2006 sa však dlhodobo pôsobiace β 2 -adrenergné agonisty môžu použiť len u pacientov, ktorí už dostávajú pravidelnú udržiavaciu liečbu IKS.

Obrázok 1. Klasifikácia β2-agonistov

Deti dobre znášajú liečbu dlhodobo pôsobiacimi inhalačnými β2-agonistami aj pri dlhodobom používaní a ich vedľajšie účinky sú porovnateľné s vedľajšími účinkami krátkodobo pôsobiacich β2-agonistov (ak sa používajú na požiadanie). Lieky tejto skupiny by sa mali predpisovať len v spojení so základnou liečbou IKS, pretože monoterapia dlhodobo pôsobiacimi β2-agonistami bez IKS zvyšuje pravdepodobnosť úmrtia pacientov! Kvôli protichodným údajom o účinku na exacerbácie astmy tieto lieky nie sú liekmi voľby u pacientov, ktorí potrebujú predpisovať dva alebo viac udržiavacích liekov.

Perorálne β2-adrenergné agonisty s dlhodobým účinkom

Prípravky tejto skupiny zahŕňajú liekové formy salbutamolu s dlhodobým účinkom. Tieto lieky môžu pomôcť kontrolovať nočné príznaky astmy. Môžu sa použiť ako doplnok k inhalačným kortikosteroidom, ak štandardné dávky inhalačných kortikosteroidov nezabezpečujú dostatočnú kontrolu nočných symptómov. Medzi možné vedľajšie účinky patrí stimulácia kardiovaskulárneho systému, úzkosť a triaška. U nás sa lieky tejto skupiny v pediatrii používajú len zriedka.

VII. Anticholinergné lieky

Inhalačné anticholinergiká sa neodporúčajú dlhodobo užívať (základná liečba) u detí s astmou.

VIII. Systémový GCS

Napriek tomu, že systémové kortikosteroidy sú účinné proti AD, je potrebné pri dlhodobej terapii počítať s rozvojom nežiaducich účinkov, ako je inhibícia hypotalamo-hypofýza-nadobličkového systému, prírastok hmotnosti, steroidný diabetes, katarakta, hypertenzia spomalenie rastu, imunosupresia, osteoporóza, mentálne poruchy. Vzhľadom na riziko vedľajších účinkov pri dlhodobom používaní sa majú perorálne kortikosteroidy používať u detí s astmou iba v prípade závažných exacerbácií, ako v pozadí. vírusová infekcia, ako aj v jej neprítomnosti.

NÚDZOVÉ PROSTRIEDKY

Rýchlo pôsobiace inhalačné β 2 -agonisty (krátkodobo pôsobiace β 2 -agonisty) sú z existujúcich bronchodilatancií najúčinnejšie, sú liekmi voľby pri liečbe akútneho bronchospazmu A (obr. 1). Do tejto skupiny liekov patrí salbutamol, fenoterol a terbutalín (tabuľka 3).

Tabuľka 3. Núdzové lieky na astmu

Anticholinergiká majú obmedzenú úlohu pri liečbe astmy u detí. Metaanalýza štúdií ipratropiumbromidu v kombinácii s β2-agonistami pri exacerbáciách astmy ukázala, že použitie anticholinergika je sprevádzané štatisticky významným (aj keď miernym) zlepšením funkcie pľúc a znížením rizika hospitalizácie.

DOSIAHNUTIE KONTROLY ASTMY

V priebehu liečby je potrebné neustále vyhodnocovať a upravovať liečbu na základe zmien v úrovni kontroly astmy. Celý cyklus terapie zahŕňa:

• posúdenie úrovne kontroly nad BA;
• liečba zameraná na dosiahnutie kontroly;
• liečba na udržanie kontroly.

Hodnotenie úrovne kontroly nad astmou

Kontrola astmy je komplexný koncept, ktorý zahŕňa kombináciu nasledujúcich indikátorov:

• minimálne alebo žiadne (≤ 2 epizódy za týždeň) denné symptómy astmy;
• nedostatok obmedzení v každodennej činnosti a fyzickej aktivite;
• absencia nočných symptómov a prebudení v dôsledku astmy;
• minimálna alebo žiadna potreba (≤ 2 epizódy týždenne) krátkodobo pôsobiacich bronchodilatancií;
• normálna alebo takmer normálna funkcia pľúc;
• žiadne exacerbácie astmy.

Podľa GINA 2006 existujú tri úrovne kontroly astmy: kontrolovaná, čiastočne kontrolovaná a nekontrolovaná astma. V súčasnosti bolo vyvinutých niekoľko nástrojov na integrálne hodnotenie úrovne kontroly nad astmou. Jedným z týchto nástrojov je Childhood Asthma Control Test (Childhood Asthma Control Test) vo veku 4–11 rokov, overený dotazník, ktorý umožňuje lekárovi a pacientovi (rodičovi) rýchlo posúdiť závažnosť prejavov astmy a potrebu zvýšenia objem terapie. Test pozostáva zo 7 otázok, s otázkami 1-4 pre dieťa (4-bodová škála hodnotenia: 0 až 3 body) a otázkami 5-7 pre rodičov (6-bodová škála: 0 až 5 bodov). Výsledkom testu je súčet bodov za všetky odpovede (maximálna známka je 27 bodov). Skóre 20 alebo viac zodpovedá kontrolovanej astme, 19 alebo menej znamená, že astma nie je účinne kontrolovaná; pacientovi sa odporúča, aby využil pomoc lekára na revíziu plánu liečby. V tomto prípade je tiež potrebné opýtať sa dieťaťa a jeho rodičov na prípravky na každodenné použitie, aby sme sa presvedčili o správnosti inhalačnej techniky a dodržiavaní liečebného režimu. Testovanie kontroly astmy je možné vykonať na www.astmatest.ru.

Liečba na udržanie kontroly

Výber liečebnej terapie závisí od aktuálnej úrovne kontroly astmy a aktuálnej terapie pacienta. Ak teda súčasná terapia neposkytuje kontrolu nad astmou, je potrebné zvýšiť objem terapie (presunúť do vyššieho štádia), kým sa kontrola nedosiahne. V prípade udržania kontroly nad BA 3 a viac mesiacov je možné znížiť množstvo udržiavacej terapie, aby sa dosiahlo minimálne množstvo terapie a najnižšie dávky liekov postačujúce na udržanie kontroly. Ak sa dosiahne čiastočná kontrola astmy, je potrebné zvážiť zvýšenie objemu terapie s prihliadnutím na dostupnosť účinnejších liečebných prístupov (t. j. možnosť zvýšenia dávok alebo pridania iných liekov), ich bezpečnosť, cenu a pacienta spokojnosť s dosiahnutou úrovňou kontroly.

Väčšina liekov na liečbu AD má priaznivé profily prínos/riziko v porovnaní s liekmi na liečbu iných chronických ochorení. Každé štádium zahŕňa možnosti liečby, ktoré môžu slúžiť ako alternatívy pre výber udržiavacej liečby astmy, hoci nie sú z hľadiska účinnosti rovnaké. Objem terapie sa zvyšuje od kroku 2 do kroku 5; hoci v kroku 5 závisí výber liečby aj od dostupnosti a bezpečnosti liekov. U väčšiny pacientov s príznakmi perzistujúcej astmy, ktorí predtým nedostávali udržiavaciu liečbu, sa má liečba začať v štádiu 2. Ak sú príznaky astmy pri úvodnom vyšetrení extrémne výrazné a naznačujú nedostatok kontroly, liečba sa má začať v štádiu 3 (tabuľka 4). Pacienti majú používať rýchlo pôsobiace bronchodilatanciá v každom štádiu liečby, aby poskytli rýchlu úľavu od symptómov astmy. Pravidelné užívanie liekov na zmiernenie symptómov je však jedným zo znakov nekontrolovanej astmy, čo naznačuje potrebu zvýšiť udržiavaciu liečbu. Preto je zníženie alebo eliminácia potreby núdzových liekov dôležitým cieľom liečby a kritériom účinnosti terapie.

Tabuľka 4 Korešpondencia terapeutických krokov s klinickými charakteristikami AD

1. fáza, ktorá zahŕňa použitie liekov na zmiernenie symptómov na požiadanie, je určená len pre pacientov, ktorí nedostávali udržiavaciu liečbu. V prípade viac častý výskyt symptómov alebo epizodického zhoršenia stavu sú pacienti indikovaní na pravidelnú udržiavaciu liečbu (okrem liekov na zmiernenie symptómov podľa potreby.

Kroky 2-5 zahŕňajú kombináciu lieku na zmiernenie symptómov (podľa potreby) s pravidelnou udržiavacou liečbou. Nízke dávky IKS sa odporúčajú ako počiatočná udržiavacia liečba astmy u pacientov v akomkoľvek veku v štádiu 2. Alternatívnymi látkami sú inhalačné anticholinergiká, krátkodobo pôsobiace perorálne β2-agonisty alebo krátkodobo pôsobiaci teofylín. Tieto lieky však majú pomalší nástup účinku a vyšší výskyt nežiaducich účinkov.

V kroku 3 sa odporúča kombinácia nízkodávkového IKS s dlhodobo pôsobiacou inhalačnou (β 2 -agonista) fixnou kombináciou.Vzhľadom na aditívny efekt kombinovanej liečby pacientom zvyčajne postačujú nízke dávky IKS, zvýšenie v dávke IKS sa vyžaduje len u pacientov, ktorí majú astmu pod kontrolou.Ukázalo sa, že dlhodobo pôsobiaci β2-agonista formoterol, ktorý má rýchly nástup účinku pri použití v monoterapii alebo ako súčasť fixnej ​​kombinácie s budezonidom byť nemenej účinný pri zmierňovaní akútnych prejavov AD ako krátkodobo pôsobiace β 2 agonisty. Monoterapia formoterolom na zmiernenie symptómov sa však neodporúča a tento liek by sa mal vždy používať len spolu s IKS. U všetkých detí a najmä u detí vo veku Vo veku 5 rokov a mladších sa kombinovaná liečba skúmala v menšom rozsahu ako u dospelých. Nedávna štúdia však ukázala, že že pridanie dlhodobo pôsobiaceho β2-agonistu je účinnejšie ako zvyšovanie dávky IKS. Druhou možnosťou liečby je zvýšenie dávok IKS na stredné dávky. U pacientov v akomkoľvek veku, ktorí dostávajú stredné alebo vysoké dávky IKS s použitím PAI, sa odporúča použitie spacera na zlepšenie dodania lieku do dýchacieho traktu, zníženie rizika orofaryngeálnych vedľajších účinkov a systémovej absorpcie lieku. Ďalší alternatíva Terapia v 3. štádiu je kombináciou nízkej dávky IKS s antileukotriénom. Namiesto antileukotriénového lieku môže byť predpísaná nízka dávka teofylínu s predĺženým uvoľňovaním. Tieto možnosti liečby sa neskúmali u detí vo veku 5 rokov a mladších.

Výber liekov pre kroky 4 závisí od predchádzajúceho predpisovania v krokoch 2 a 3. Poradie, v ktorom sa pridávajú ďalšie lieky, by však malo byť založené na dôkazoch o ich porovnateľnej účinnosti získanej v klinický výskum. Pacienti, ktorí nedosiahli kontrolu astmy v štádiu 3, by mali byť odoslaní (ak je to možné) k špecialistovi na astmu, aby sa vylúčili alternatívne diagnózy a/alebo príčiny astmy, ktoré sa ťažko liečia. Výhodným prístupom k liečbe v kroku 4 je použitie kombinácie kortikosteroidov v strednej alebo vysokej dávke s dlhodobo pôsobiacim inhalačným ß2 agonistom. Dlhodobé užívanie IKS vo vysokých dávkach je sprevádzané zvýšeným rizikom vedľajších účinkov.

terapia kroky 5 potrebné u pacientov, ktorí nedosiahli účinok liečby na pozadí použitia vysokých dávok glukokortikosteroidov v kombinácii s dlhodobo pôsobiacimi β2-agonistami a inými liekmi na udržiavaciu liečbu. Pridanie perorálnych kortikosteroidov k iným udržiavacím liekom môže zvýšiť účinok liečby, je však sprevádzané závažnými nežiaducimi účinkami. Pacient by mal byť upozornený na riziko vedľajších účinkov; mali by sa zvážiť aj všetky ostatné alternatívy liečby astmy.

Schémy na zníženie objemu základnej terapie pre BA

Ak sa dosiahne kontrola BA na pozadí základnej terapie kombináciou IKS a dlhodobo pôsobiaceho β 2 -agonistu a udrží sa aspoň 3 mesiace, možno začať s postupným znižovaním jej objemu: znižovaním dávky IKS o nie viac ako 50 % v priebehu 3 mesiacov pri pokračovaní v liečbe β 2 dlhodobo pôsobiacim agonistom. Ak sa počas liečby nízkymi dávkami ICS a dlhodobo pôsobiaceho β2-agonistu 2-krát denne zachová úplná kontrola, liečba sa má zrušiť a liečba ICSB má pokračovať. Dosiahnutie kontroly na pozadí používania kromónov si nevyžaduje zníženie ich dávky.

Ďalšia schéma na zníženie objemu základnej liečby u pacientov užívajúcich inhalačné kortikosteroidy a dlhodobo pôsobiaceho β 2 agonistu a zahŕňa zrušenie tohto v prvom štádiu, pričom sa pokračuje v monoterapii inhalačnými kortikosteroidmi v rovnakej dávke, aká je obsiahnutá vo fixnej ​​kombinácii . Následne postupne znižujte dávku IKS maximálne o 50 % v priebehu 3 mesiacov pri zachovaní úplnej kontroly nad BA. Monoterapia dlhodobo pôsobiacim β 2 -agonistom bez IKS je neprijateľná, pretože môže byť sprevádzaná zvýšeným rizikom úmrtia u pacientov s astmou. Prerušenie udržiavacej liečby je možné, ak sa zachová úplná kontrola astmy s použitím minimálnej dávky protizápalového lieku, absencia recidívy symptómov do jedného roka D .

Pri znižovaní objemu protizápalovej terapie treba brať do úvahy spektrum citlivosti pacientov na alergény. Napríklad pred obdobím kvitnutia u pacientov s astmou a peľovou senzibilizáciou je absolútne nemožné znížiť dávky používaných základných prostriedkov, naopak, množstvo protizápalovej terapie na toto obdobie treba zvýšiť!

Zvýšenie objemu základnej terapie v reakcii na stratu kontroly astmy

Objem terapie by sa mal zvýšiť v prípade straty kontroly nad BA (zvýšenie frekvencie a závažnosti symptómov BA, potreba inhalačných β 2 -agonistov počas 1–2 dní, zníženie hodnôt maximálneho prietoku alebo zhoršenie tolerancia cvičenia). Objem BA terapie sa celoročne upravuje v súlade so spektrom senzibilizácie kauzálne významných alergénov. Na zmiernenie akútnej bronchiálnej obštrukcie u pacientov s BA sa používa kombinácia bronchodilatancií (β 2 -agonistov, anticholinergiká, metylxantíny) a kortikosteroidov. Uprednostňovať by sa mali inhalačné formy podávania, ktoré dosahujú rýchly účinok s minimálnym celkovým vplyvom na organizmus dieťaťa.

Súčasné odporúčania na zníženie dávky rôznych základných liekov môžu mať dosť vysokú úroveň dôkazov (hlavne B), ale sú založené na údajoch zo štúdií, ktoré hodnotili iba klinické ukazovatele (symptómy, FEV1) a neurčovali účinok zníženého objemu liečby zápalovej aktivity a štrukturálnych zmien s astmou. Odporúčania na zníženie objemu terapie si teda vyžadujú ďalší výskum zameraný na hodnotenie procesov, ktoré sú základom ochorenia, a nielen klinických prejavov.

ŠKOLENIE PACIENTA

Vzdelanie je nevyhnutné neoddeliteľnou súčasťou komplexný program liečby detí s astmou a zahŕňa nadviazanie partnerského vzťahu medzi pacientom, jeho rodinou a zdravotníkom.

Ciele vzdelávacích programov:

• informovanie o potrebe eliminačných opatrení;
• výcvik v technike užívania drog;
• informovanie o základoch farmakoterapie;
• nácvik sledovania symptómov ochorenia, meranie vrcholového prietoku (u detí nad 5 rokov), vedenie denníka sebakontroly;
• vypracovanie individuálneho akčného plánu v prípade exacerbácie.

PREDPOVEĎ

U detí s opakujúcimi sa epizódami pískania na pozadí SARS, ktoré nemajú v rodinnej anamnéze známky atopie a atopických ochorení, príznaky astmy zvyčajne vymiznú v r. predškolskom veku a ďalej sa nevyvíjajú, hoci môžu pretrvávať minimálne zmeny vo funkcii pľúc a bronchiálna hyperreaktivita. Ak sa pískanie objaví v ranom veku (pred 2. rokom života) pri absencii iných prejavov familiárnej atopie, pravdepodobnosť, že symptómy budú pretrvávať aj v neskoršom veku, je nízka. U malých detí s častými epizódami sipotu, rodinnou anamnézou astmy a prejavmi atopie je riziko vzniku astmy vo veku 6 rokov výrazne zvýšené. Mužské pohlavie je rizikovým faktorom pre AD v predpubertálnom období, ale je vysoká pravdepodobnosť, že ochorenie do dospelosti vymizne. Ženské pohlavie je rizikovým faktorom pre pretrvávanie astmy v dospelosti.

Ľudmila Alexandrovna Gorjačkina, vedúci oddelenia alergológie, SEI DPO "Ruská lekárska akadémia postgraduálneho vzdelávania" Roszdrav, profesor, dr zlato. vedy

Natalya Ivanovna Ilyina, hlavný lekár Štátneho vedeckého centra Ruskej federácie "Inštitút imunológie" FMBA, profesor, Dr. med. vied, ctený doktor Ruskej federácie

Leila Seymurovna Namazová, riaditeľ Výskumného ústavu preventívnej pediatrie a rehabilitačnej liečby Vedeckého centra pre zdravie detí Ruskej akadémie lekárskych vied, vedúci Oddelenia alergológie a klinickej imunológie Federálneho vzdelávacieho ústavu pediatrie Štátneho vzdelávacieho ústavu vysokej školy Odborné vzdelanie „Moskva lekárska akadémia pomenovaná po II ONI. Sechenov“ z Roszdrav, člen výkonného výboru Únie pediatrov Ruska a Európska spoločnosť pediatri, profesor, dr.med. Sci., šéfredaktor časopisu "Pediatrická farmakológia"

Ľudmila Michajlovna Ogorodová, prorektor pre výskum a postgraduálne vzdelávanie, prednosta Fakultnej pediatrickej kliniky s kurzom detských chorôb Lekárskej fakulty Sibírskej štátnej lekárskej akadémie v Roszdrave, člen korešpondent Ruskej akadémie lekárskych vied, Dr. med. vedy, profesor

Irina Valentinovna Sidorenko, hlavný alergológ Moskovského zdravotníckeho výboru, docent, Ph.D. med. vedy

Galina Ivanovna Smirnová, profesor, Katedra pediatrie, Moskovská lekárska akadémia pomenovaná po V.I. ONI. Sechenov» Roszdrav, Dr med. vedy

Boris Anatolievič Černyak, vedúci oddelenia alergológie a pneumológie, Irkutský štátny inštitút pre postgraduálne vzdelávanie lekárov, Roszdrav

Inhalačné glukokortikosteroidy (IGCS)

Sú hlavnou skupinou liekov na prevenciu astmatických záchvatov.

Hlavnou výhodou je silný lokálny protizápalový účinok bez výrazných systémových účinkov. Ako každý GCS konajú skoré štádia zápal, narušenie tvorby jeho mediátorov (kyselina arachidónová, interleukíny, spolupráca T - a B-lymfocytov). Lieky stabilizujú membrány žírnych buniek, inhibujú uvoľňovanie mediátorov z leukocytov, majú silný protizápalový, antiedematózny účinok, zlepšujú mukociliárny klírens, obnovujú citlivosť β-adrenergných receptorov na katecholamíny. Znížte bronchiálnu hyperaktivitu, potlačte eozinofíliu. Môžu byť použité v pomerne skorých štádiách ochorenia. Môžu sa použiť na zastavenie abstinenčného syndrómu systémových kortikosteroidov.

Prvá droga bola beklometazóndipropionát ( bekotid, beklomet, aldecín atď.). Zvyčajná dávka beklometazónu je 400-800 mcg denne v 4, menej často v 2 dávkach (1 nádych - 50 mcg). Predpokladá sa, že toto je ekvivalentné v účinnosti približne 15 mg prednizolónu. U detí - 100-600 mcg. Pri miernom priebehu BA je možné buď dlhodobé podávanie relatívne nízkych dávok (môže spôsobiť remisiu na 5 a viac rokov), alebo krátkodobé vysoké dávky. Dlhodobé podávanie vysokých dávok sa uskutočňuje s ťažším priebehom. V tomto prípade môžete použiť liek beclocort so zvýšenou dávkou (200 mcg na 1 nádych) beklometazónu. Pri použití veľmi vysokých dávok IKS sa nepozoruje proporcionálne zvýšenie účinku.

Vedľajšie účinky sú zriedkavé (zvyčajne ak denná dávka presiahne 1200 mcg) a sú väčšinou lokálneho charakteru: orofaryngeálna kandidóza, častejšie u starších ľudí (v tomto prípade sa predpisuje sublingválny nystatín 4-krát denne, výplachy liekmi ako je chlórhexidín možné), dysfónia, zrejme v dôsledku steroidnej myopatie hrtana (znížte dávku, znížte rečovú záťaž), kašeľ a podráždenie sliznice dýchacích ciest.

Beklometazón má množstvo novších analógov:

budezonid ( pulmicort, benacort) - asi 2-3 krát aktívnejší ako beklometazón, dobre preniká do buniek; Toto je dlhodobo pôsobiaca droga. Budezonid je najviac lipofilný IKS, ktorý zvyšuje jeho zadržiavanie v bronchiálnej sliznici. Pri podávaní rozprašovačom môže liek zlepšiť situáciu s akútnou laryngotracheobronchitídou u detí (falošná krupica), ktorá je tiež sprevádzaná príznakmi dusenia.

Zaznamenáva sa minimálna systémová absorpcia flutikazón propionát ( flixotid). Silná droga. Vzhľadom na relatívnu bezpečnosť je možné predpísať až 2000 mcg denne, môže byť účinný pri ťažšej BA.

Spočiatku sa predpisujú stredné dávky, ktoré je možné následne znižovať alebo zvyšovať, no súčasný trend smeruje k počiatočnej liečbe vysokými (účinnými) dávkami IKS, po ktorých nasleduje znižovanie na udržiavacie. Po troch mesiacoch stabilizovaného stavu pacienta znížte dávky o 25-50%.

Inhalačné kortikosteroidy nezmierňujú astmatický záchvat, nie sú účinné pri status astmaticus. Ak nedôjde k žiadnemu účinku, pacient sa lieči systémovými kortikosteroidmi podľa všeobecných pravidiel.

Princely N.P., Chuchalin A.G.

V súčasnosti bronchiálna astma(BA) sa považuje za špeciálne chronické zápalové ochorenie dýchacích ciest s progresívnym priebehom tohto zápalu bez špeciálnej terapie. Existuje dostatočné množstvo rôznych liekov, ktoré si s týmto zápalom dokážu účinne poradiť. Základom terapie na dlhodobú kontrolu zápalového procesu sú IKS, ktoré by sa mali použiť pri perzistujúcej astme akejkoľvek závažnosti.

Pozadie

Jedným z najvýznamnejších úspechov medicíny 20. storočia bolo zavedenie glukokortikosteroidných liečiv (GCS) do klinickej praxe. Táto skupina liekov bola tiež široko používaná v pneumológii.

GCS boli syntetizované koncom 40. rokov minulého storočia a spočiatku existovali výlučne vo forme systémových liekov (perorálne a injekčné formy). Takmer okamžite sa začalo ich používanie v liečbe ťažkých foriem bronchiálnej astmy, avšak napriek pozitívnej reakcii na terapiu bolo ich použitie limitované závažnými systémovými vedľajšími účinkami: rozvoj steroidnej vaskulitídy, systémová osteoporóza, steroidmi indukovaná cukrovka, Itsenko-Cushingov syndróm atď. Preto lekári a pacienti považovali vymenovanie GCS za extrémne opatrenie, "terapiu zúfalstva". Pokusy o použitie inhalačných systémových kortikosteroidov neboli úspešné, pretože bez ohľadu na spôsob podávania týchto liekov pretrvávali ich systémové komplikácie a terapeutický efekt bol minimálny. Nie je teda možné ani uvažovať o použití systémových glukokortikosteroidov cez nebulizér.

A hoci takmer okamžite po vytvorení systémového GCS vyvstala otázka rozvoja aktuálnych foriem, ale vyriešenie tohto problému trvalo takmer 30 rokov. Prvá publikácia o úspešnom použití lokálnych steroidov pochádza z roku 1971 a týkala sa použitia beklometazóndipropionátu pri alergickej rinitíde a v roku 1972 bol tento liek úspešne použitý na liečbu bronchiálnej astmy.

V súčasnosti sú IKS považované za lieky prvej voľby pri liečbe bronchiálnej astmy. Čím vyššia je závažnosť bronchiálnej astmy, tým vyššie dávky inhalačných steroidov by sa mali použiť. Viaceré štúdie ukázali, že pacienti, ktorí začali liečbu IKS do 2 rokov od nástupu ochorenia, preukázali významný prínos v zlepšení kontroly symptómov astmy v porovnaní s pacientmi, ktorí začali liečbu IKS viac ako 5 rokov po nástupe ochorenia.

Inhalačné kortikosteroidy sú základné, teda hlavné lieky v liečbe všetkých patogenetických variantov bronchiálnej astmy (BA) perzistujúceho priebehu, počnúc miernou závažnosťou.

Lokálne formy sú prakticky bezpečné a nespôsobujú systémové komplikácie ani pri dlhodobom používaní vo vysokých dávkach.

Predčasná a nedostatočná liečba IKS môže viesť nielen k nekontrolovanému priebehu astmy, ale aj k rozvoju život ohrozujúcich stavov, ktoré si vyžadujú vymenovanie oveľa závažnejšej systémovej liečby steroidmi. Na druhej strane, dlhodobá systémová liečba steroidmi, dokonca aj v malých dávkach, môže spôsobiť iatrogénne ochorenia. Treba mať na pamäti, že lieky na kontrolu ochorenia (základná terapia) by sa mali užívať denne a dlhodobo. Hlavnou požiadavkou na ne preto je, že musia byť nielen účinné, ale predovšetkým bezpečné.

Protizápalový účinok IKS je spojený s ich inhibičným účinkom na zápalové bunky a ich mediátory, vrátane tvorby cytokínov, interferenciou s metabolizmom kyseliny arachidónovej a syntézou leukotriénov a prostaglandínov, znížením mikrovaskulárnej permeability, prevenciou priamych migrácia a aktivácia zápalových buniek a zvýšenie citlivosti receptorov hladkého svalstva. IKS zvyšujú syntézu protizápalových proteínov (lipokortín-1), zvyšujú apoptózu a znižujú počet eozinofilov inhibíciou interleukínu-5. Inhalačné kortikosteroidy teda vedú k stabilizácii bunkových membrán, znižujú vaskulárnu permeabilitu, zlepšujú funkciu α-receptorov tak syntézou nových, ako aj zvyšovaním ich citlivosti a stimulujú epitelové bunky.

IKS sa líšia od systémových glukokortikosteroidov v ich farmakologické vlastnosti: lipofilita, rýchla inaktivácia, krátky plazmatický polčas. Je dôležité vziať do úvahy, že liečba IKS je lokálna (lokálna), ktorá poskytuje výrazné protizápalové účinky priamo v bronchiálny strom s minimálnymi systémovými prejavmi. Množstvo IKS dodaného do dýchacieho traktu bude závisieť od nominálnej dávky lieku, typu inhalátora, prítomnosti alebo neprítomnosti hnacieho plynu a inhalačnej techniky.

IKS zahŕňajú beklometazóndipropionát (BDP), budezonid (BUD), flutikazónpropionát (FP), mometazónfuroát (MF). Sú dostupné vo forme dávkovaných aerosólov, suchého prášku, ako aj roztokov na použitie v rozprašovačoch (Pulmicort).

Vlastnosti budezonidu ako inhalačného glukokortikosteroidu

Zo všetkých inhalačných glukokortikoidov má budezonid najpriaznivejší terapeutický index vďaka vysokej afinite ku glukokortikoidovým receptorom a zrýchlenému metabolizmu po systémovej absorpcii v pľúcach a črevách. Charakteristické rysy budezonid medzi inými liekmi v tejto skupine sú: stredná lipofilita, predĺžená retencia v tkanive v dôsledku konjugácie s mastnými kyselinami a vysoká aktivita proti kortikosteroidnému receptoru. Kombinácia týchto vlastností určuje výnimočne vysokú účinnosť a bezpečnosť budezonidu v rade iných IKS. Budezonid je o niečo menej lipofilný v porovnaní s inými modernými IKS, ako je flutikazón a mometazón. Nižšia lipofilita umožňuje budezonidu prenikať cez vrstvu hlienu pokrývajúceho sliznicu rýchlejšie a účinnejšie ako lipofilnejšie lieky. Táto veľmi dôležitá vlastnosť tohto lieku do značnej miery určuje jeho klinickú účinnosť. Predpokladá sa, že nižšia lipofilita BUD je základom vyššej účinnosti BUD v porovnaní s FP pri použití vo forme vodných suspenzií pri alergickej rinitíde. Keď sa budezonid dostane do bunky, tvorí estery (konjugáty) s mastnými kyselinami s dlhým reťazcom, ako je olejová a mnohé ďalšie. Lipofilita takýchto konjugátov je veľmi vysoká, vďaka čomu môže BUD zotrvávať v tkanivách dlhú dobu.

Budezonid je IKS, u ktorého sa preukázalo, že ide o jednorazovú dávku. Faktorom, ktorý prispieva k účinnosti užívania budezonidu jedenkrát denne, je zadržiavanie budezonidu v dýchacom trakte prostredníctvom tvorby intracelulárneho depotu v dôsledku reverzibilnej esterifikácie (tvorba esterov mastných kyselín). Budezonid je schopný tvoriť konjugáty vo vnútri buniek (estery v polohe 21) s mastnými kyselinami s dlhým reťazcom (olejová, stearová, palmitová, palmitolejová). Tieto konjugáty sa vyznačujú výnimočne vysokou lipofilitou, ktorá je výrazne vyššia ako u iných IKS. Zistilo sa, že intenzita tvorby esterov BUD nie je v rôznych tkanivách rovnaká. o intramuskulárna injekcia liečiva u potkanov je asi 10 % liečiva esterifikovaných vo svalovom tkanive a 30 až 40 % v pľúcnom tkanive. Zároveň sa pri intratracheálnom podaní esterifikuje najmenej 70 % BUD a jeho estery sa v plazme nezistia. BUD má teda výraznú selektivitu pre pľúcne tkanivo. S poklesom koncentrácie voľného budezonidu v bunke sa aktivujú intracelulárne lipázy a budezonid uvoľnený z esterov sa opäť viaže na GK receptor. Tento mechanizmus nie je charakteristický pre iné glukokortikoidy a prispieva k predĺženiu protizápalového účinku.

Niekoľko štúdií ukázalo, že intracelulárne skladovanie môže byť dôležitejšie z hľadiska aktivity liečiva ako afinita k receptoru. Ukázalo sa, že BUD pretrváva v tkanive trachey potkana a hlavných priedušiek oveľa dlhšie ako AF. Je potrebné poznamenať, že konjugácia s mastnými kyselinami s dlhým reťazcom je jedinečnou vlastnosťou BUD, ktorá vytvára intracelulárny depot liečiva a zabezpečuje jeho dlhodobý účinok (až 24 hodín).

Okrem toho má BUD vysokú afinitu ku kortikosteroidnému receptoru a lokálnu aktivitu kortikosteroidov, ktorá prevyšuje výkonnosť „starých“ prípravkov beklometazónu (vrátane jeho aktívneho metabolitu B17MP), flunisolidu a triamcinolónu a je porovnateľná s aktivitou AF.

Kortikosteroidná aktivita BUD sa prakticky nelíši od aktivity AF v širokom rozsahu koncentrácií. BUD teda spája všetky potrebné vlastnosti inhalačného kortikosteroidu, ktoré zaisťujú klinickú účinnosť tejto triedy liekov: vďaka strednej lipofilite rýchlo preniká do sliznice; v dôsledku konjugácie s mastnými kyselinami sa dlhodobo zadržiava v pľúcnom tkanive; pričom liek má výnimočne vysokú kortikosteroidnú aktivitu.

Pri používaní inhalačných kortikosteroidov existujú určité obavy súvisiace s potenciálnou schopnosťou týchto liekov mať systémový účinok. Vo všeobecnosti systémová aktivita IKS závisí od ich systémovej biologickej dostupnosti, lipofility a distribučného objemu, ako aj od stupňa väzby liečiva na krvné proteíny. Budezonid má jedinečnú kombináciu týchto vlastností, ktoré z neho robia najbezpečnejší známy liek.

Informácie o systémovom účinku IKS sú veľmi rozporuplné. Systémová biologická dostupnosť pozostáva z perorálnej a pulmonálnej. Perorálna dostupnosť závisí od absorpcie v gastrointestinálnom trakte a od závažnosti účinku „prvého prechodu“ pečeňou, vďaka ktorému sa už neaktívne metabolity dostávajú do systémovej cirkulácie (s výnimkou beklometazón-17-monopropionátu, aktívneho metabolitu beklometazóndipropionátu ). Pľúcna biologická dostupnosť závisí od percenta liečiva v pľúcach (ktoré závisí od typu použitého inhalátora), prítomnosti alebo neprítomnosti nosiča (najlepšie výsledky majú inhalátory, ktoré neobsahujú freón) a od absorpcie liečiva. v dýchacom trakte.

Celková systémová biologická dostupnosť IKS je určená podielom liečiva, ktoré vstúpilo do systémového obehu z povrchu bronchiálnej sliznice, a časťou požitého podielu, ktorá nebola metabolizovaná počas prvého prechodu pečeňou (perorálna biologická dostupnosť). V priemere asi 10-50% liečiva pôsobí v pľúcach a následne v aktívnom stave vstupuje do systémového obehu. Táto frakcia úplne závisí od účinnosti pulmonálneho podávania. 50-90% liečiva sa prehltne a konečná systémová biologická dostupnosť tejto frakcie je určená intenzitou následného metabolizmu v pečeni. BUD patrí medzi liečivá s najnižšou perorálnou biologickou dostupnosťou.

Pre väčšinu pacientov postačuje na dosiahnutie kontroly bronchiálnej astmy použitie nízkych alebo stredných dávok IKS, pretože krivka dávkového účinku je pomerne plochá pre také ukazovatele, ako sú symptómy ochorenia, parametre respiračných funkcií a hyperreaktivita dýchacích ciest. Prechod na vysoké a ultravysoké dávky výrazne nezlepšuje kontrolu astmy, ale zvyšuje riziko vedľajších účinkov. Existuje však jasný vzťah medzi dávkou IKS a prevenciou závažných exacerbácií bronchiálnej astmy. Preto je u niektorých pacientov s ťažkou astmou výhodné dlhodobé užívanie vysokých dávok inhalačných kortikosteroidov, čo umožňuje znížiť alebo zrušiť dávku perorálnych kortikosteroidov (alebo sa vyhnúť ich dlhodobému užívaniu). Zároveň je bezpečnostný profil vysokých dávok IKS jednoznačne priaznivejší ako u perorálnych kortikosteroidov.

Ďalšou vlastnosťou, ktorá určuje bezpečnosť budezonidu, je jeho stredná lipofilita a distribučný objem. Vysoko lipofilné formulácie majú veľký distribučný objem. To znamená, že väčšia časť liečiva môže mať systémový účinok, čo znamená, že menej liečiva je v obehu a je dostupné na konverziu na neaktívne metabolity. BUD má strednú lipofilitu a relatívne malý distribučný objem v porovnaní s BDP a FP, čo určite ovplyvňuje bezpečnostný profil tohto inhalačného kortikosteroidu. Lipofilita tiež ovplyvňuje potenciálnu schopnosť liečiva mať systémový účinok. Lipofilnejšie lieky sa vyznačujú významným distribučným objemom, ktorý môže byť teoreticky sprevádzaný mierne vyšším rizikom systémových vedľajších účinkov. Čím väčší je distribučný objem, tým lepšia droga preniká do tkanív a do buniek, má dlhší polčas rozpadu. Inými slovami, IKS s vyššou lipofilitou budú vo všeobecnosti účinnejšie (najmä na inhalačné použitie), ale môžu mať horší bezpečnostný profil.

Okrem spojenia s mastnými kyselinami má BUD najnižšiu lipofilitu spomedzi v súčasnosti používaných IKS, a preto má menší objem extrapulmonálnej distribúcie. Tomu napomáha aj mierna esterifikácia liečiva vo svalovom tkanive (ktorá určuje významný podiel systémovej distribúcie liečiva v tele) a neprítomnosť lipofilných esterov v systémovom obehu. Ak vezmeme do úvahy, že podiel voľného BUD, ktorý sa neviaže na plazmatické bielkoviny, podobne ako mnohé iné IKS, mierne presahuje 10 % a polčas je len 2,8 hodiny, možno predpokladať, že potenciálna systémová aktivita tohto lieku bude byť veľmi malý. To pravdepodobne vysvetľuje nižší účinok BUD na syntézu kortizolu v porovnaní s lipofilnejšími liekmi (pri použití vo vysokých dávkach). Budezonid je jediný inhalačný CS, ktorého účinnosť a bezpečnosť bola potvrdená v značnom počte štúdií u detí vo veku 6 mesiacov a starších.

Treťou zložkou, ktorá poskytuje liečivu nízku systémovú aktivitu, je stupeň väzby na plazmatické proteíny. BUD sa vzťahuje na IGCS s najvyšším stupňom pripojenia, ktorý sa nelíši od BDP, MF a FP.

BUD sa teda vyznačuje vysokou aktivitou kortikosteroidov, dlhodobým pôsobením, čo zabezpečuje jeho klinickú účinnosť, ako aj nízkou systémovou biologickou dostupnosťou a systémovou aktivitou, vďaka čomu je tento inhalačný kortikosteroid jedným z najbezpečnejších.

Treba tiež poznamenať, že BUD je jediným liekom v tejto skupine, ktorý nemá žiadne dôkazy o riziku užívania počas tehotenstva (úroveň dôkazov B) a podľa klasifikácie FDA (US Food and Drug Administration).

Ako viete, pri registrácii akéhokoľvek nového lieku FDA priraďuje určitú rizikovú kategóriu pre použitie tohto lieku u tehotných žien. Určenie kategórie je založené na údajoch zo štúdií teratogenity na zvieratách a informáciách o predchádzajúcom použití u tehotných žien.

V pokynoch pre budezonid (formy na inhaláciu a intranazálne podanie) pod rôznymi obchodné názvy, ktoré sú oficiálne registrované v Spojených štátoch, je označená rovnaká kategória tehotenstva. Okrem toho sa všetky pokyny odvolávajú na výsledky rovnakých štúdií vykonaných u tehotných žien vo Švédsku, pričom sa berú do úvahy údaje, ktorých budezonid bol zaradený do kategórie B.

Vedci zo Švédska počas výskumu zbierali informácie o priebehu tehotenstva a jeho výsledku u pacientok užívajúcich inhalačný budezonid. Údaje boli vložené do špeciálneho švédskeho lekárskeho registra narodení, kde sú zaznamenané takmer všetky tehotenstvá vo Švédsku.

Budezonid má teda nasledujúce vlastnosti:

účinnosť: kontrola symptómov astmy u väčšiny pacientov;

dobrý bezpečnostný profil, žiadne systémové účinky pri terapeutických dávkach;

rýchla akumulácia v slizniciach dýchacieho traktu a rýchly nástup protizápalového účinku;

trvanie účinku do 24 hodín;

neovplyvňuje konečný rast pri dlhšom používaní u detí, mineralizáciu kostí, šedý zákal, nespôsobuje angiopatiu;

použitie u tehotných žien je povolené - nespôsobuje zvýšenie počtu anomálií plodu;

dobrá tolerancia; zabezpečuje vysokú zhodu.

Nepochybne by pacienti s perzistujúcou astmou mali užívať adekvátne dávky inhalačných kortikosteroidov na dosiahnutie protizápalového účinku. Treba však poznamenať, že pre IKS je obzvlášť dôležité presné a správne vykonanie dýchacieho manévru (ako pri žiadnom inom inhalačnom lieku), aby sa zabezpečilo potrebné ukladanie lieku v pľúcach.

Inhalačná cesta podávania lieku je hlavnou cestou pri bronchiálnej astme, pretože účinne vytvára vysoké koncentrácie lieku v dýchacom trakte a minimalizuje systémové nežiaduce účinky. Existujú rôzne typy podávacích systémov: aerosólové inhalátory s odmeranými dávkami, práškové inhalátory, rozprašovače.

Samotné slovo "rozprašovač" (z latinského "hmlovina" - hmla, oblak) sa prvýkrát použilo v roku 1874 na označenie zariadenia, ktoré "premieňa kvapalnú látku na aerosól na lekárske účely." Moderné rozprašovače sa, samozrejme, líšia od svojich historických predchodcov svojim dizajnom, technickými charakteristikami, rozmermi atď., Ale princíp činnosti zostáva rovnaký: transformácia kvapaliny liek do lekárskeho aerosólu s určitými vlastnosťami.

Absolútne indikácie pre terapiu rozprašovačom (podľa Muersa M.F.) sú: nemožnosť dodania lieku do dýchacieho traktu akýmkoľvek iným typom inhalátora; potreba dodávať liek do alveol; stav pacienta, ktorý neumožňuje použitie iného typu inhalačnej terapie. Nebulizéry sú jediným spôsobom, ako dodať niektoré lieky: inhalátory s odmeranými dávkami jednoducho neexistujú pre antibiotiká a mukolytiká. Inhalačná terapia pre deti do 2 rokov bez použitia rozprašovačov je ťažko realizovateľná.

Môžeme teda rozlíšiť niekoľko kategórií pacientov, pre ktorých je terapia rozprašovačom najlepším riešením:

osoby s mentálnym postihnutím

ľudia so zníženými reakciami

pacientov v stave exacerbácie BA a CHOCHP

niektorí starší pacienti

Miesto suspenzie Pulmicort pre rozprašovače pri liečbe bronchiálnej astmy

Základná terapia pri neúčinnosti iných foriem liečby inhalačnými glukokortikosteroidmi alebo nemožnosti použiť iné formy podávania, vrátane základnej terapie u detí do 2 rokov.

Suspenzia Pulmicortu sa môže použiť u detí v prvých rokoch života. Bezpečnosť Pulmicortu pre deti pozostáva z niekoľkých zložiek: nízka pľúcna biologická dostupnosť, retencia liečiva v bronchiálnych tkanivách v esterifikovanej forme atď. U dospelých je prúd vzduchu vytvorený inhaláciou výrazne väčší ako prúd vytvorený rozprašovačom. Adolescenti majú menší dychový objem ako dospelí, a preto, keďže prietok rozprašovača zostáva rovnaký, deti dostávajú pri inhalácii koncentrovanejší roztok ako dospelí. Zároveň sa však po podaní vo forme inhalácií v krvi dospelých a detí rôzneho veku nachádza Pulmicort v rovnakých koncentráciách, hoci pomer dávky prijatej k telesnej hmotnosti u detí vo veku 2-3 rokov je niekoľkonásobne vyššia ako u dospelých. Táto jedinečná vlastnosť sa nachádza iba v Pulmicorte, pretože bez ohľadu na počiatočnú koncentráciu sa väčšina lieku „zadrží“ v pľúcach a nedostane sa do krvného obehu. Suspenzia Pulmicort je teda nielen bezpečná pre deti, ale ešte bezpečnejšia u detí než u dospelých.

Účinnosť a bezpečnosť lieku Pulmicort Suspension bola potvrdená mnohými štúdiami vykonanými v rôznych vekových skupinách, od novorodeneckého obdobia a najskoršieho veku (to je väčšina štúdií) až po dospievanie a staršiu adolescenciu. Účinnosť a bezpečnosť suspenzie Pulmicort na terapiu rozprašovačom sa hodnotila v skupinách detí s perzistujúcou bronchiálnou astmou rôznej závažnosti, ako aj pri exacerbáciách ochorenia. Pulmicort, suspenzia pre rozprašovač, je teda jedným z najviac študovaných liekov základnej terapie používaných v pediatrii.

Použitie suspenzie Pulmicort pomocou rozprašovača bolo sprevádzané výrazným znížením potreby núdzových liekov, pozitívnym účinkom na funkciu pľúc a frekvenciu exacerbácií.

Zistilo sa tiež, že pri liečbe suspenziou Pulmicort v porovnaní s placebom potrebovalo ďalšie podávanie systémových kortikosteroidov výrazne menší počet detí.

Suspenzia rozprašovača Pulmicort sa osvedčila aj ako štartovacia terapia u detí s bronchiálnou astmou už od 6. mesiaca veku.

Úľava od exacerbácií bronchiálnej astmy ako alternatíva k vymenovaniu systémových steroidov a v niektorých prípadoch k spoločnému vymenovaniu suspenzie Pulmicortu a systémových steroidov.

Zistilo sa, že použitie vysokej dávky suspenzie Pulmicort je ekvivalentné použitiu prednizolónu pri exacerbáciách astmy a CHOCHP. Súčasne boli pozorované rovnaké zmeny vo funkcii pľúc po 24 aj 48 hodinách liečby.

Štúdie tiež zistili, že užívanie inhalačných kortikosteroidov, vrátane suspenzie Pulmicort, je sprevádzané výrazne vyšším FEV1 v porovnaní s použitím prednizolónu už 6 hodín po začiatku liečby.

Okrem toho sa ukázalo, že počas exacerbácií CHOCHP alebo astmy u dospelých pacientov nie je pridanie systémového kortikosteroidu k liečbe suspenziou Pulmicort sprevádzané ďalším účinkom. Zároveň sa monoterapia suspenziou Pulmicortu tiež nelíšila od monoterapie systémovým kortikosteroidom. Štúdie zistili, že použitie Pulmicort suspenzie pri exacerbáciách CHOCHP je sprevádzané významným a klinicky významným (viac ako 100 ml) zvýšením FEV1.

Pri porovnaní účinnosti suspenzie Pulmicort s prednizolónom u pacientov s exacerbáciou CHOCHP sa zistilo, že tento inhalačný kortikosteroid nie je horší ako systémové lieky.

Použitie nebulizačnej terapie so suspenziou Pulmicort u dospelých s exacerbáciami bronchiálnej astmy a CHOCHP nebolo sprevádzané zmenami v syntéze kortizolu a metabolizme vápnika. Zatiaľ čo použitie prednizolónu bez toho, aby bolo klinicky účinnejšie, vedie k výraznému zníženiu syntézy endogénnych kortikosteroidov, zníženiu hladiny sérového osteokalcínu a zvýšeniu vylučovania vápnika močom.

Použitie nebulizačnej terapie s Pulmicort suspenziou pri exacerbáciách BA a CHOCHP u dospelých je teda sprevádzané rýchlym a klinicky významným zlepšením pľúcnych funkcií, vo všeobecnosti má účinnosť porovnateľnú s účinnosťou systémových kortikosteroidov, na rozdiel od nich nevedie k potlačeniu funkcie nadobličiek a zmenám metabolizmu vápnika.

Základná terapia na zníženie dávky systémových steroidov.

Použitie vysokodávkovej nebulizačnej terapie so suspenziou Pulmicort umožňuje efektívne zrušiť systémové kortikosteroidy u pacientov, ktorých astma vyžaduje ich pravidelné používanie. Zistilo sa, že počas terapie suspenziou Pulmicortu v dávke 1 mg 2x denne je možné efektívne znižovať dávku systémového kortikosteroidu pri zachovaní úrovne kontroly astmy. Vysoká účinnosť nebulizačnej terapie inhalačnými kortikosteroidmi umožňuje po 2 mesiacoch užívania znížiť dávku systémových glukokortikosteroidov bez zhoršenia funkcie pľúc.

Zníženie dávky systémového kortikosteroidu na pozadí použitia suspenzie budezonidu je sprevádzané prevenciou exacerbácií. Ukázalo sa, že v porovnaní s použitím placeba mali pacienti, ktorí užívali suspenziu Pulmicort, polovičné riziko vzniku exacerbácií pri znížení dávky systémového lieku.

Zistilo sa tiež, že zrušením systémových kortikosteroidov počas terapie suspenziou Pulmicort na 1 rok sa obnoví nielen základná syntéza kortizolu, ale aj funkcia nadobličiek a ich schopnosť zabezpečiť „stresovú“ systémovú aktivitu kortikosteroidov. normalizované.

Použitie nebulizačnej terapie so suspenziou Pulmicort u dospelých teda môže účinne a rýchlo znížiť dávku systémových kortikosteroidov pri zachovaní základnej funkcie pľúc, zlepšení symptómov a znížení frekvencie exacerbácií v porovnaní s placebom. Tento prístup je sprevádzaný aj znížením výskytu nežiaducich účinkov systémových kortikosteroidov a obnovením funkcie nadobličiek.

Literatúra
1. Avdeev S.N., Zhestkov A.V., Leshchenko I.V. Nebulizovaný budezonid pri ťažkej exacerbácii astmy: porovnanie so systémovými steroidmi. Multicentrická randomizovaná kontrolovaná štúdia // Pulmonológia. 2006. Číslo 4. S. 58-67. 2.
2. Ovcharenko S.I., Peredelskaya O.A., Morozova N.V., Makolkin V.I. Nebulizačná terapia s bronchodilatanciami a pulmicortovou suspenziou pri liečbe ťažkej exacerbácie bronchiálnej astmy // Pulmonológia. 2003. Číslo 6. S. 75-83.
3. Tsoi A.N., Arzhakova L.S., Arkhipov V.V. Farmakodynamika a klinická účinnosť inhalačné glukokortikosteroidy u pacientov s exacerbáciou bronchiálnej astmy. Pneumológia 2002;- №3. - S. 88.
4. Tsoi A.N. Porovnávacia farmakokinetika inhalačných glukokortikoidov. Alergológia 1999; 3:25-33
5. Tsoi A.N. Inhalačné glukokortikoidy: účinnosť a bezpečnosť. RMJ 2001; 9:182-185
6 Barnes P.J. Inhalačné glukokortikoidy na astmu. N. Engl. Med. 1995; 332:868-75
7. Brattsand R., Miller-Larsson A. Úloha intracelulárnej esterifikácie pri dávkovaní budezonidu raz denne a selektivita dýchacích ciest // Clin Ther. - 2003. - Zv. 25.-P. C28-41.
8. Boorsma M. a kol. Hodnotenie relatívnej systémovej účinnosti inhalačného flutikazónu a budezonidu // Eur Respir J. - 1996. - Vol. 9(7). - S. 1427-1432. Grimfeld A. a kol. Dlhodobá štúdia nebulizovaného budezonidu u malých detí so stredne ťažkou až ťažkou astmou // Eur Respir J. - 1994. - Vol. 7.-P. 27S.
9. Kódex federálnych predpisov – Hlava 21 – Potraviny a drogy 21 CFR 201.57(f)(6) http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfCFR/CFRSearch.cfmCrisholm S et al. Budezonid jedenkrát denne pri miernej astme. Respir Med 1998; 421-5
10. Derom E. a kol. Systémové účinky inhalovaného flutikazónpropionátu a budezonidu u dospelých pacientov s astmou // Am. J. Respir. Krit. Care Med. - 1999. - Zv. 160. - S. 157-161.
11. Pracovná skupina FDA pre označovanie tehotenstva http://www.fda.gov/cder/handbook/categc.htm.

Inhalačné glukokortikosteroidy pri liečbe bronchiálnej astmy

Inhalačné glukokortikosteroidy (IGCS) sú v súčasnosti najúčinnejšími liekmi na základnú liečbu bronchiálnej astmy (BA). Veľký počet štúdií preukázal schopnosť inhalačných kortikosteroidov znižovať závažnosť symptómov astmy, zlepšovať funkciu vonkajšieho dýchania (RF), znižovať bronchiálnu hyperreaktivitu, čo v konečnom dôsledku vedie k zlepšeniu kvality života.

V súčasnosti sa v klinickej praxi pri astme používajú nasledujúce inhalačné kortikosteroidy (tabuľka 1):

beklometazóndipropionát (BDP);

budezonid (BUD);

triamcinolón acetonid (TA);

flunisolid (FLU);

Flutikazón propionát (FP).

Mechanizmus účinku ICS

Aby došlo k protizápalovému účinku, molekula glukokortikosteroidu (GCS) musí aktivovať intracelulárny receptor. Molekuly kortikosteroidov, usadené pri inhalácii na povrchu epitelu dýchacieho traktu, vďaka svojej lipofilnosti difundujú cez bunkovú membránu a prenikajú do cytoplazmy bunky. Tam interagujú s väzbovou oblasťou steroidného receptora a vytvárajú komplex GCS-receptor. Tento aktívny komplex prostredníctvom tvorby diméru preniká jadrovou membránou a viaže sa na cieľový gén v oblasti nazývanej GCS responzívny element. Výsledkom je, že GCS ovplyvňuje transkripciu génov potlačením trans-

^ A.B. Riadky

Katedra klinickej farmakológie RSMU

transkripcie prozápalových molekúl alebo zvýšením transkripcie protizápalových molekúl. Tento proces sa nazýva transaktivácia.

Na konci interakcie sa receptorový komplex oddelí od DNA alebo transkripčného faktora, zložka GCS sa uvoľní a metabolizuje a

Tabuľka 1. IGCS prípravky

Formulár komerčného aktívneho vydania

názov látky (jednorazová dávka, mcg)

Beclazone Eco

Beclason Eco Easy Breath

Backlodget

Becloforte

Benacort

Pulmicort

pozastavenie

Pulmicort

turbuhaler

Flixotide Seretide*

BDP DAI (100, 250)

BJP MAI, aktivovaný dychom (100 , 250)

BDP DAI s medzikusom (250)

BDP DAI (250)

BDP DAI (50, 100)

BUD DPI (200)

BUD Suspenzia na inhaláciu cez rozprašovač (250, 500 mcg/ml)

BUD DPI (100, 200)

FP DAI (25, 50, 125, 250), DPI (50, 100, 250, 500)

Symbicort

turbuhaler*

Salme- DPI (50/100, 50/250, terol + 50/500), DAI (25/50, + FP 25/125, 25/250)

BUD + DPI (80/4,5; 160/4,5) + pre moterol

Označenie: MDI - aerosólový inhalátor s odmeranou dávkou, DPI - práškový inhalátor s odmeranou dávkou. * Kombinované prípravky s obsahom IKS a dlhodobo pôsobiaceho β2-agonistu.

Klinická farmakológia

Tabuľka 2. Farmakokinetické parametre IKS (podľa správy expertného panelu-2, 1997; Tsoi A.N., 1999)

Farmakokinetický BDP BUD TA FLU FP

ukazovatele

Perorálna biologická dostupnosť, % 20 11 23 20<1

Inhalačná biologická dostupnosť, % 25 28 22 39 16

Voľná ​​frakcia liečiva v plazme, % 13 12 29 20 10

?! § o c l CQ 0,1 2,8 2,0 1,6 7,8

Miestna aktivita* 600 980 3 O 3 O 1200

Čas polovičnej disociácie s receptorom GCS, h 7,5 5,1 ,9 3, 3,5 10,5

Afinita k receptoru GCS** 13,5 9,6 3, 1,8 18,0

Vôľa systému, l/h 230 84 37 58 69

* V McKenzieho teste, kde sa aktivita dexametazónu berie ako 1. ** V porovnaní s dexametazónom.

receptor vstupuje do nového cyklu fungovania.

Farmakokinetika IGCS

Inhalačné kortikosteroidy sa líšia pomerom systémového účinku a lokálneho protizápalového účinku, ktorý sa často hodnotí podľa vazokonstrikčného účinku liekov na kožu (McKenzieho test).

Miestna aktivita IGCS je určená ich nasledujúcimi vlastnosťami:

lipofilicita;

Schopnosť zotrvať v tkanivách;

Nešpecifická (nereceptorová) tkanivová afinita;

Afinita k GCS receptorom;

Stupeň primárnej inaktivácie v pečeni;

Trvanie komunikácie s cieľovými bunkami.

Farmakokinetické parametre IGCS sú uvedené v tabuľke. 2.

Biologická dostupnosť IKS je súčtom biologickej dostupnosti dávky absorbovanej z

gastrointestinálny trakt (GIT) a biologická dostupnosť dávky absorbovanej z pľúc. Pri použití PDI (bez spacera) sa približne 10 – 20 % dávky lieku dostane do pľúc a následne do systémového obehu a väčšina (asi 80 %) sa prehltne. Konečná systémová biologická dostupnosť tejto frakcie závisí od efektu prvého prechodu pečeňou. Bezpečnosť lieku je určená najmä jeho biologickou dostupnosťou z gastrointestinálneho traktu a je jej nepriamo úmerná.

Opatrenia, ktoré znižujú ukladanie liečiva v orofaryngu (použitie spacera aktivovaného inhaláciou PDI, výplach úst a hrdla po inhalácii) výrazne znižujú perorálnu biologickú dostupnosť IKS. Teoreticky je možné znížiť množstvo GCS vstupujúceho z pľúc do krvného obehu, ak je jeho metabolizmus v pľúcach zvýšený, ale to tiež znižuje silu lokálneho účinku.

IGCS sa tiež líšia v lipofilnosti. Najviac lipofilným liekom je FP, po ňom nasledujú BDP a BUD a TA a FLU sú hydrofilné lieky.

Klinická účinnosť IKS

Značný záujem je o výber dennej dávky IKS, v dôsledku čoho je možné dosiahnuť rýchly a stabilný účinok.

Dávka IKS potrebná na prevenciu exacerbácií astmy sa môže líšiť od dávky potrebnej na kontrolu symptómov stabilnej astmy. Ukázalo sa, že nízke dávky inhalačných kortikosteroidov účinne znižujú frekvenciu exacerbácií a potrebu P2-agonistov, zlepšujú respiračné funkcie, znižujú závažnosť zápalu v dýchacích cestách a bronchiálnu hyperreaktivitu, ale pre lepšiu kontrolu zápalu a maximálnu redukciu pri bronchiálnej hyperreaktivite sú potrebné vysoké dávky.

zy IGKS. Navyše, kontrola astmy sa dá dosiahnuť oveľa rýchlejšie s vyššími dávkami IKS (Dôkaz A). So zvýšením dávky IKS sa však zvyšuje pravdepodobnosť systémových nežiaducich účinkov (NE). Nízka a stredná dávka IKS však zriedkavo spôsobujú klinicky významné AE a majú dobrý pomer rizika/prínosu (Dôkaz A).

To všetko naznačuje potrebu úpravy terapie IKS (dávkovanie, zmena lieku alebo aplikačného zariadenia) v závislosti od stavu pacienta a s prihliadnutím na farmakokinetický profil IKS. Tu sú hlavné pozície lekárskych dôkazov týkajúcich sa používania IKS pri astme.

Všetky IKS lieky v ekvipotentných dávkach sú rovnako účinné (úroveň dôkazu A).

Údaje o závislosti účinkov AF na dávke sú nejednoznačné. Niektorí autori teda zaznamenávajú ich zvýšenie závislé od dávky, zatiaľ čo v iných štúdiách je použitie nízkych (100 µg/deň) a vysokých (1000 µg/deň) dávok AF účinné takmer rovnako.

Randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia START (Inhaled Steroid Treatment as Regular Therapy in Early Asthma Study) bola navrhnutá tak, aby odpovedala na otázku prínosu včasného podávania IKS (budezonidu) u pacientov s miernou astmou. Pri analýze dynamiky respiračných funkcií sa potvrdil priaznivý efekt včasnej terapie IGCS.

Pri použití ICS 4-krát denne je ich účinnosť o niečo vyššia ako pri použití 2-krát denne (úroveň dôkazu A).

Keď astma nie je dostatočne kontrolovaná, pridanie inej skupiny liekov k IKS je vhodnejšie ako zvýšenie dávky IKS (Dôkaz A). Uznávané ako najúčinnejšie

kombinácia IKS s dlhodobo pôsobiacimi β2-agonistami (salmeterol alebo formoterol).

Pacienti s veľmi ťažkou astmou, ktorí vyžadujú nepretržité používanie systémových kortikosteroidov, by mali spolu s nimi dostávať aj inhalačné kortikosteroidy (úroveň dôkazu A).

Niektoré odporúčania odporúčajú v prípade exacerbácie astmy zdvojnásobiť dávku IKS, ale toto odporúčanie nie je založené na žiadnych dôkazoch. Naopak, odporúčanie predpisovať systémové kortikosteroidy pri exacerbácii astmy sa vzťahuje na úroveň dôkazu A.

Bezpečnosť IGCS

Problém štúdia bezpečnosti inhalačných kortikosteroidov je obzvlášť dôležitý vzhľadom na počet pacientov, ktorí trpia astmou a sú nútení užívať inhalačné kortikosteroidy roky.

Systémové NE pri IKS sú variabilné a závisia od ich dávky, farmakokinetických parametrov a typu inhalátora. Medzi potenciálne systémové NE patria:

Inhibícia systému hypotalamus-hypofýza-nadobličky (HPAS);

Znížená lineárna rýchlosť rastu u detí;

Účinok na metabolizmus kostí;

Vplyv na metabolizmus lipidov;

rozvoj katarakty a glaukómu. Najčastejší predmet diskusie

zostáva vplyv na HPA a rýchlosť lineárneho rastu u detí.

Vplyv na GGNS

Medzi najcitlivejšie testy na hodnotenie funkcie HPA patria: sledovanie sérovej hladiny kortizolu počas dňa; meranie kortizolu v moči odobratom cez noc alebo za deň; stimulačný test adrenokortikotropného hormónu (ACTH).

Účinok rôznych ICS na HGA bol predmetom mnohých štúdií. Ich výsledky boli často protichodné.

Klinická farmakológia

U dospelých dobrovoľníkov sa teda zistilo, že BDP má väčší účinok na HPAA ako BUD, čo sa hodnotí podľa denného vylučovania kortizolu v moči. V inej štúdii BDP, BUD, TA a AF v dávke 2000 μg/deň spôsobili štatisticky významnú supresiu plazmatického kortizolu, pričom AF v najväčšej miere. V tretej štúdii, keď sa porovnávali rovnaké dávky AF a BDP (1 500 mcg/deň) používané počas 1 roka na liečbu stredne ťažkej a ťažkej AD, neboli medzi skupinami žiadne rozdiely v stave HPA (hladiny plazmatického kortizolu a vylučovanie kortizolu močom).

Schopnosť inhibovať HHA sa teda preukázala pre všetky IKS (najmä pri vysokých dávkach) a dospelo sa k záveru, že je dôležité použiť najnižšiu dávku IKS potrebnú na udržanie kontroly symptómov astmy.

Účinky na lineárnu rýchlosť rastu u detí

V štúdii START bola lineárna miera rastu u detí vo veku 5-15 rokov liečených budezonidom významne nižšia ako pri placebe: rozdiel medzi skupinami bol 0,43 cm za rok. Je potrebné poznamenať, že spomalenie rastu sa medzi deťmi liečenými budezonidom v dávkach 200 alebo 400 mcg/deň významne nelíšilo. Spomalenie rastu bolo výraznejšie počas prvého roka liečby a potom sa znížilo. Podobné údaje sa získali v iných dlhodobých štúdiách IKS u detí s astmou.

Miestne NE

Lokálne NE IGCS zahŕňajú kandidózu ústnej dutiny a orofaryngu, dysfóniu, kašeľ v dôsledku podráždenia horných dýchacích ciest, paradoxný bronchospazmus.

Pri užívaní nízkych dávok IKS je výskyt lokálneho NE nízky. Orálna kandidóza sa teda vyskytuje u 5 % pacientov.

pacientov užívajúcich nízke dávky IKS a pri použití vysokých dávok môže jeho frekvencia dosiahnuť 34 %. Dysfónia sa vyskytuje u 5 – 50 % pacientov užívajúcich IKS a je tiež spojená s vysokými dávkami.

V niektorých prípadoch je možné vyvinúť reflexný kašeľ alebo dokonca paradoxný bronchospazmus ako odpoveď na inhalačné kortikosteroidy. V klinickej praxi užívanie bronchodilatancií často maskuje tento druh bronchokonstrikcie. Pri použití PPI s obsahom freónu môžu byť tieto NE spojené s nízkou teplotou (účinok studeného freónu) a vysokou rýchlosťou aerosólového prúdu na výstupe z nádobky, ako aj s hyperreaktivitou dýchacích ciest na liečivo alebo ďalšie zložky aerosólu. PPI bez CFC (napr. Beclazone Eco) sa vyznačujú pomalšou rýchlosťou a vyššou teplotou aerosólu, čo znižuje pravdepodobnosť reflexného kašľa a bronchospazmu.

Aby sa zabránilo rozvoju lokálnej NE, pacienti, ktorí pravidelne užívajú IKS, by si mali po inhalácii vypláchnuť ústa vodou a použiť vložku (Dôkaz A). Pri použití PPI s medzikusom nie je potrebné koordinovať vdychovanie a tlak na balónik. Veľké častice liečiva sa usadzujú na stenách spacera, čo znižuje jeho usadzovanie na sliznici úst a hltana a v dôsledku toho minimalizuje systémovú absorpciu IKS. Účinnosť kombinácie PPI s spacerom je porovnateľná s účinnosťou pri použití rozprašovačov.

Vplyv podávacích vehikúl ICS na účinnosť BA terapie

Hlavnou výhodou inhalačnej cesty podávania GCS priamo do dýchacieho traktu je efektívnejšia tvorba vysokých koncentrácií liečiva v dýchacom trakte a minimalizácia systémových

tmavé NE. Účinnosť inhalačnej liečby BA priamo závisí od ukladania liečiva v dolných dýchacích cestách. Pľúcna depozícia liečiv pri použití rôznych inhalačných prístrojov sa pohybuje od 4 do 60 % nameranej dávky.

Spomedzi všetkých inhalačných zariadení sú konvenčné PPI najmenej účinné. Je to spôsobené ťažkosťami pri inhalácii a predovšetkým synchronizáciou nádychu a stláčania plechovky. Len 20 – 40 % pacientov dokáže reprodukovať správnu techniku ​​inhalácie pri použití konvenčných PPI. Táto problematika je akútna najmä u starších ľudí, detí, ako aj pri ťažkých formách BA.

Problémy s inhalačnou technikou je možné vyriešiť použitím rozpery alebo iných typov inhalátorov, ktoré nevyžadujú od pacienta presnú koordináciu pohybov pri inhalácii. Tieto zariadenia zahŕňajú DPI (turbuhaler, multidisk atď.) a dychom aktivované PPI (Beclazone Eco Easy Breathing).

Moderné viacdávkové práškové inhalátory (turbuhaler, multidisk) umožňujú zvýšiť pľúcnu depozíciu liečiv približne 2-násobne v porovnaní s PDI. Treba však mať na pamäti, že množstvo pacientov zo subjektívnych alebo objektívnych dôvodov nemôže používať DPI, navyše ich distribúcia je limitovaná vysokými nákladmi.

Dychom aktivované PPI sú v Rusku zastúpené inhalačným zariadením s názvom Easy Breathing. Vo forme takéhoto inhalátora sa vyrába IGCS beklometazóndipropionát (Beclazon Eco Easy breathe). Tento liek neobsahuje freón a nový hydrofluóralkánový hnací plyn pri rozprašovaní vytvára ultrajemný aerosól BDP. Menšie častice aerosólu lepšie prenikajú do spodnej časti

dýchacie cesty - pľúcna depozícia Beclazone Eco je 2-krát vyššia ako u iných prípravkov BDP. To sa odráža v prístupe k dávkovaniu Beclazone Eco: pri prechode na tento liek z iných prípravkov BDP alebo budezonidu sa dávka zníži 2-krát a pri prechode z flutikazónpropionátu zostáva rovnaká.

MDI Ľahké dýchanie odstraňuje ťažkosti s inhaláciou: pri otvorení uzáveru inhalátora sa pružina nabije a automaticky uvoľní dávku lieku v momente inhalácie. Nie je potrebné stláčať inhalátor a správne vdychovať, keďže sa inhalátor „prispôsobí“ dychu (ak nie je náustok zovretý perami a nie je naštartovaný dych, tak sa liek neuvoľňuje). Tiež vďaka novému pohonu nie je potrebné pred inhaláciou pretrepávať plechovku.

Pre deti je obzvlášť ťažké zosúladiť inhaláciu s tlakom na rozprašovač. Preto je možné Beclazone Eco Easy Breathing použiť aj v pediatrickej praxi.

Dôležitý detail: Beclazone Eco Easy Breathing je vybavený optimalizátorom - kompaktným spacerom, ktorý má dodatočný preventívny účinok na NE a zlepšuje kvalitu liečby.

Globálna stratégia liečby a prevencie bronchiálnej astmy. Revízia 2002 / Per. z angličtiny. vyd. Chuchuchalina A.G. M., 2002. Emelyanov A.V., Shevelev S.E., Amosov V.I. et al.. Terapeutické možnosti inhalačných glukokortikoidov pri bronchiálnej astme // Ter. archív. 1999. č. 8. S. 37-40. Tsoi A.N. Farmakokinetické parametre moderných inhalačných glukokortikosteroidov // Pulmonológia. 1999. č. 2. S. 73-79.

Chuchalin A.G. Bronchiálna astma. M., 1997. T. 2. S. 213-269.