Tsog 2 क्या है इसका अर्थ क्या है। चयनात्मक विरोधी भड़काऊ दवाएं: नैदानिक ​​​​प्रभावकारिता, क्रिया का तंत्र, दुष्प्रभाव

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© करातीव ए.ई., 2014 यूडीसी 615.276.036.06

चयनात्मक CYCLOOXYGENASE-2 अवरोधक और "संरक्षित" गैर-स्टेरॉयड विरोधी भड़काऊ दवाएं: दवा की जटिलताओं की रोकथाम के लिए दो तरीके

करातीव ए.ई.

फेडरल स्टेट बजटरी इंस्टीट्यूशन "रिसर्च इंस्टीट्यूट ऑफ रुमेटोलॉजी का नाम एन.एन. वी.ए. नासोनोवा, RAMS, मास्को

गैर-स्टेरायडल विरोधी भड़काऊ दवाएं (एनएसएआईडी) तीव्र और पुराने दर्द के नियंत्रण के लिए एक अनिवार्य उपकरण हैं। उनका व्यापक रूप से मस्कुलोस्केलेटल सिस्टम के रोगों में उपयोग किया जाता है, साथ ही चोटों और सर्जिकल हस्तक्षेप के बाद दर्द को दूर करने के लिए भी किया जाता है। दुर्भाग्य से, NSAIDs कई वर्ग-विशिष्ट दुष्प्रभाव उत्पन्न कर सकते हैं, जो मुख्य रूप से जठरांत्र संबंधी मार्ग (GIT) और हृदय प्रणाली (CVS) को प्रभावित करते हैं। सबसे प्रसिद्ध जटिलता एनएसएआईडी गैस्ट्रोपैथी है, जो खुद को गैस्ट्रिक अल्सर और / या . के विकास के रूप में प्रकट करती है ग्रहणी(डीपीसी), रक्तस्राव, वेध और जठरांत्र संबंधी मार्ग की बिगड़ा हुआ धैर्य। एनएसएआईडी गैस्ट्रोपैथी की रोकथाम 2 मुख्य तरीकों पर निर्भर करती है: नई, सुरक्षित दवाओं पर स्विच करना या एनएसएआईडी के साथ शक्तिशाली एंटीअल्सर दवाओं को निर्धारित करना।

गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल जटिलताओं को रोकने की एक विधि के रूप में कॉक्सिब का उपयोग। "कॉक्सिब" का मुख्य लाभ (अंग्रेजी संक्षिप्त नाम COX से) - साइक्लोऑक्सीजिनेज (COX) गतिविधि के अवरोधक - COX के विभिन्न रूपों पर प्रभाव की चयनात्मकता है: चिकित्सीय खुराक में, वे व्यावहारिक रूप से शारीरिक एंजाइम COX-1 को प्रभावित नहीं करते हैं। , COX-2 की केवल इसकी प्रेरक किस्म को दबा रहा है। यह गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल म्यूकोसा की सुरक्षात्मक क्षमता पर NSAIDs के नकारात्मक प्रभाव को कम करता है और क्षति की संभावना को कम करता है।

रूस में, कॉक्सिब परिवार का प्रतिनिधित्व दो दवाओं, सेलेकॉक्सिब और एटोरिकॉक्सीब द्वारा किया जाता है, जिनका गैर-चयनात्मक COX-2 अवरोधकों (एन-एनएसएआईडी) पर उनके लाभ को साबित करने के लिए बड़े पैमाने पर परीक्षण किया गया है।

सेलेकॉक्सिब की सुरक्षा की पुष्टि 2 बड़े यादृच्छिक नियंत्रित परीक्षणों (आरसीटी) - क्लास और SUCCESS-1 द्वारा की जाती है। इनमें से पहले में, सेलेकॉक्सिब (800 मिलीग्राम / दिन), साथ ही संदर्भ दवाएं, डाइक्लोफेनाक (150 मिलीग्राम / दिन) और इबुप्रोफेन (2400 मिलीग्राम / दिन), रुमेटीइड गठिया (आरए) के लगभग 8,000 रोगियों को 6 महीने के लिए निर्धारित किया गया था। ) और पुराने ऑस्टियोआर्थराइटिस (OA)। कम खुराक एस्पिरिन (एनडीए) (325 मिलीग्राम / दिन या उससे कम) को संकेत के रूप में निर्धारित किया जा सकता है, जो लगभग 20% प्रतिभागियों द्वारा लिया गया था। पूरी तरह से-

गंभीर गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल जटिलताएं सेलेकॉक्सिब के साथ इलाज किए गए 0.76% रोगियों में और सक्रिय नियंत्रण समूह में 1.45% रोगियों में हुईं। यह अंतर सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण नहीं था, लेकिन एनडीए प्राप्त नहीं करने वाले व्यक्तियों में यह महत्वपूर्ण था: 0.44% बनाम 1.27% (पी)< 0,05). В 3-месячное РКИ SUCCESS-1 были включены только больные ОА, которые получали целекоксиб в дозе 200 или 400 мг (n = 8800), а также диклофенак (100 мг) или напроксен (1000 мг) (n = 4394). НДА применяли гораздо реже (7,1%), поэтому результаты были однозначны: желудочно-кишечные кровотечения и перфорации язв были выявлены у 2 и 7 больных (р = 0,008).

सेलेकॉक्सिब के उपयोग के साथ जठरांत्र संबंधी जटिलताओं के कम जोखिम की पुष्टि 31 आरसीटी (कुल 39,605 रोगियों) के एक मेटा-विश्लेषण द्वारा की जाती है: खतरनाक जठरांत्र संबंधी जटिलताएं इस दवा के साथ नियंत्रण की तुलना में 2 गुना कम बार होती हैं (0.4% और 0.9%) क्रमश) ।

सेलेकॉक्सिब के लाभ 2 आरसीटी (3 और 6 महीने, एन = 1059) द्वारा दिखाए गए थे, जिसने इस दवा (400 मिलीग्राम), नेप्रोक्सन (1000 मिलीग्राम) और डाइक्लोफेनाक को लेते समय ऊपरी जठरांत्र संबंधी मार्ग की एंडोस्कोपिक तस्वीर की गतिशीलता का अध्ययन किया था। 150 मिलीग्राम / दिन)। नतीजतन, गैस्ट्रिक/डुओडेनल अल्सर क्रमशः 4 और 25% (पी = 0.001) और 4 और 15% (पी = 0.001) में हुआ।

हाल ही में, जठरांत्र संबंधी मार्ग पर एनएसएआईडी के नकारात्मक प्रभाव का आकलन करते समय, विकृति विज्ञान के विकास के जोखिम पर अधिक से अधिक ध्यान दिया जाता है। छोटी आंतइसकी पारगम्यता में वृद्धि के साथ और जीर्ण सूजनआंतों की दीवार (एनएसएआईडी एंटरोपैथी) में चाइम में निहित बैक्टीरिया या उनके घटकों के प्रवेश से जुड़ा हुआ है। यह जटिलता गंभीर रक्तस्राव, वेध और सख्ती के साथ उपस्थित हो सकती है; हालांकि, इसकी सबसे विशिष्ट विशेषता उपनैदानिक ​​रक्त की हानि है, जिसके कारण क्रोनिक आयरन डेफिसिएंसी एनीमिया (आईडीए) का विकास होता है। उत्तरार्द्ध रोगियों की स्थिति को काफी खराब करता है, रक्त की ऑक्सीजन क्षमता और तनाव के प्रतिरोध को कम करता है, जो अंततः हृदय दुर्घटनाओं के बढ़ते जोखिम को निर्धारित करता है।

जी. सिंह एट अल द्वारा जठरांत्र संबंधी जटिलताओं के आकलन के लिए एक एकीकृत दृष्टिकोण का उपयोग किया गया था।

जिन्होंने 52 आरसीटी (एन = 51,048) का मेटा-विश्लेषण किया और सेलेकॉक्सिब की तुलना प्लेसिबो और एन-एनएसएआईडी से की। कुल मिलाकर, सेलेकोक्सीब लेते समय गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल रक्तस्राव, वेध, गैस्ट्रिक और ग्रहणी संबंधी अल्सर, साथ ही आईडीए की आवृत्ति 1.8% थी। यह दर प्लेसीबो (1.2%) की तुलना में काफी अधिक नहीं थी, लेकिन एन-एनएसएआईडी (5.3%, पी) की तुलना में बहुत कम थी।< 0,0001) .

CONDOR RCT में जठरांत्र संबंधी मार्ग पर NSAIDs के प्रभाव का एक सारांश मूल्यांकन किया गया था। इस अध्ययन में, एनएसएआईडी गैस्ट्रोपैथी के उच्च जोखिम वाले आरए या ओए वाले 4481 रोगियों, जो हेलिकोबैक्टर पाइलोरी से संक्रमित नहीं हैं, ने 6 महीने के लिए सेलेकॉक्सिब (400 मिलीग्राम) या डाइक्लोफेनाक (150 मिलीग्राम / दिन) और ओमेप्राज़ोल (20 मिलीग्राम / दिन) प्राप्त किया। डाइक्लोफेनाक और ओमेप्राज़ोल के संयोजन का उपयोग करते समय गंभीर गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल जटिलताओं की संख्या सेलेकॉक्सिब का उपयोग करते समय काफी अधिक थी: गैस्ट्रिक / ग्रहणी संबंधी अल्सर 20 और 5 रोगियों में हुआ, आईडीए - 77 और 15 में, और जटिलताओं के कारण उपचार वापसी की आवश्यकता 8 में थी। रोगियों का% और 6%, क्रमशः (पी< 0,001) .

छोटी आंत की स्थिति के लिए सेलेकॉक्सिब की सापेक्ष सुरक्षा की एक और पुष्टि जे। गोल्डस्टीन एट अल का काम था। वीडियो कैप्सूल एंडोस्कोपी तकनीक के उपयोग के आधार पर। इस परीक्षण में, 356 स्वयंसेवकों ने 2 सप्ताह के लिए सेलेकॉक्सिब (400 मिलीग्राम), नेप्रोक्सन (1000 मिलीग्राम) प्लस ओमेप्राज़ोल (20 मिलीग्राम) या प्लेसबो प्राप्त किया। समूहों के बीच ऊपरी जठरांत्र संबंधी मार्ग की स्थिति पर प्रभाव में कोई अंतर नहीं था, लेकिन छोटी आंत की हार के संबंध में स्थिति अलग थी। सेलेकॉक्सिब समूह में, छोटी आंतों के म्यूकोसा को नुकसान पहुंचाने वाले रोगियों की संख्या नेप्रोक्सन समूह (16 और 55%, पी) की तुलना में काफी कम थी।< 0,001), хотя и больше, чем в группе плацебо (7%) .

celecoxib के लाभों की एक नई पुष्टि GI-REASONS अध्ययन थी, जिसके दौरान OA वाले 4035 रोगियों में इस दवा की सुरक्षा का मूल्यांकन किया गया था, जिन्होंने इसे 6 महीने तक प्राप्त किया था। नियंत्रण में OA वाले 4032 मरीज शामिल थे, जिन्हें अलग-अलग निर्धारित किया गया था

सेलेकॉक्सिब एच। पाइलोरी -

चावल। 1. एच. पाइलोरी संक्रमण के आधार पर, सेलेकॉक्सिब और पारंपरिक एनएसएआईडी लेने के 6 महीने की पृष्ठभूमि के खिलाफ 20 ग्राम / एल से अधिक के हीमोग्लोबिन स्तर में कमी सहित गंभीर जठरांत्र संबंधी जटिलताओं की घटना: आरसीटी जीआई-कारण (एन = 8067)।

व्यक्तिगत एन-एनएसएआईडी। इस काम की विशेषताएं एच। पाइलोरी संक्रमण का पंजीकरण (लगभग 33.6% प्रतिभागियों में इस सूक्ष्मजीव का पता चला था), प्रोटॉन पंप अवरोधकों (पीपीआई) और एच 2 रिसेप्टर ब्लॉकर्स का उपयोग करने की अनुमति थी (उन्हें 22.4% और 23.8% द्वारा प्राप्त किया गया था) रोगियों) और एनडीए का बहिष्करण। मुख्य सुरक्षा मानदंड गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल जटिलताओं की आवृत्ति थी, जिसमें 2 ग्राम / डीएल से अधिक के हीमोग्लोबिन स्तर में कमी के एपिसोड शामिल थे, जो गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल म्यूकोसा को नुकसान से जुड़ा हो सकता है। सेलेकॉक्सिब (क्रमशः 1.3% और 2.4%, पी .) का उपयोग करते समय चिकित्सकीय रूप से महत्वपूर्ण गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल जटिलताएं काफी कम होती हैं< 0,001) (рис. 1).

GI-REASONS अध्ययन, CONDOR अध्ययन की तरह, स्पष्ट रूप से पारंपरिक NSAIDs की तुलना में celecoxib की अधिक सुरक्षा को प्रदर्शित करता है, जिसमें वास्तविक नैदानिक ​​अभ्यास का अनुकरण करने वाली स्थितियां भी शामिल हैं।

एटोरिकॉक्सीब, सेलेकॉक्सिब की तरह, एनएसएआईडी थेरेपी की सुरक्षा में सुधार के लिए बनाया गया था। यह अब चयनात्मक COX-2 अवरोधकों की अवधारणा के विकास का अंतिम बिंदु बन गया है: etoricoxib के लिए COX-1 / COX-2 के निरोधात्मक सांद्रता का अनुपात लगभग 100 है, जबकि सेलेकॉक्सिब के लिए यह केवल 6 है।

पहले अध्ययनों ने स्पष्ट रूप से एटोरिकॉक्सीब की उच्च स्तर की सुरक्षा की पुष्टि की। इस प्रकार, आरसीटी का एक मेटा-विश्लेषण 2003 तक पूरा हुआ, जिसमें एटोरिकॉक्सीब और एन-एनएसएआईडी (एन = 5441) की तुलना में नई दवा का उपयोग करते समय खतरनाक गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल जटिलताओं की काफी कम घटना दिखाई गई। एटोरिकॉक्सीब (60-120 मिलीग्राम) लेते समय रक्तस्राव, वेध और चिकित्सकीय रूप से महत्वपूर्ण अल्सर की समग्र घटना 1.24% थी, जबकि तुलनित्र (डाइक्लोफेनाक, नेप्रोक्सन, इबुप्रोफेन) का उपयोग करते समय - 2.48% (पी)< 0,001) .

एटोरिकॉक्सीब की अधिक सुरक्षा के लिए मजबूत सबूत 2 बड़े 12-सप्ताह के आरसीटी (एन = 742 और एन = 680) द्वारा प्रदान किए गए थे, जो एटोरिकॉक्सीब (120 मिलीग्राम), इबुप्रोफेन के साथ इलाज किए गए आरए और ओए के रोगियों में एंडोस्कोपिक ऊपरी जीआई अल्सर की घटनाओं का आकलन करते थे। (2400 मिलीग्राम), नेप्रोक्सन (1000 मिलीग्राम) या प्लेसीबो। एटोरिकॉक्सीब लेते समय यह जटिलता 8.1 और 7.4% रोगियों में देखी गई, अर्थात, एन-एनएसएआईडी (17 और 25.3%, पी) लेने की तुलना में 2 गुना कम बार।< 0,001), хотя и чаще, чем при использовании плацебо (1,9 и 1,4%) .

हालांकि, etori-coxib के लाभ के लिए साक्ष्य की स्पष्ट रेखा, MEDAL के परिणामों के प्रकाशन के बाद टूट गई, जो NSAIDs का अब तक का सबसे बड़ा RCT है। इस अध्ययन का घोषित लक्ष्य यह साबित करना था कि पारंपरिक एनएसएआईडी की तुलना में एटोरिकॉक्सीब हृदय प्रणाली के लिए अधिक खतरनाक नहीं है। मेडल ने ओए और आरए के साथ 34,701 रोगियों को नामांकित किया, जिन्होंने कम से कम 1.5 वर्षों के लिए एटोरिकॉक्सीब (60 या 90 मिलीग्राम) या डाइक्लोफेनाक (150 मिलीग्राम / दिन) प्राप्त किया। साथ ही, यदि संकेत दिया जाता है तो रोगी पीपीआई और एनडीए का उपयोग कर सकते हैं। कुल मिलाकर-

जहां मुख्य परिणाम प्राप्त किया गया था: एटोरिकॉक्सीब और डाइक्लोफेनाक का उपयोग करते समय हृदय संबंधी दुर्घटनाओं (मृत्यु सहित) की संख्या लगभग समान थी।

हालांकि, गंभीर गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल जटिलताओं की घटनाओं पर डेटा मिडल के आयोजकों के लिए एक अप्रिय आश्चर्य के रूप में आया। हालांकि एटोरिकॉक्सीब के साथ उनकी कुल आवृत्ति डाइक्लोफेनाक (1 और 1.4%, पी .) की तुलना में काफी कम थी< 0,001), число эпизодов желудочно-кишечных кровотечений оказалось фактически равным - 0,3 и 0,32 эпизода на 100 пациентов в год. При этом одинаковая частота желудочно-кишечных кровотечений наблюдалась независимо от сопутствующего приема НДА и ИПП . Столь же трудно объяснить другой результат MEDAL. Оказалось, что частота побочных эффектов в дистальных отделах ЖКТ (таких, как кишечное кровотечение) при приеме эторикоксиба и ди-клофенака практически не различалась - 0,32 и 0,38 эпизода на 100 пациентов в год .

फिर भी, यह नहीं कहा जा सकता है कि मेडल के परिणाम पिछले अध्ययनों के आंकड़ों को पूरी तरह से पार कर जाते हैं, लेकिन वे हमें सोचते हैं कि हम एनएसएआईडी के उपयोग से जुड़े जठरांत्र संबंधी जटिलताओं के विकास के सभी पहलुओं से बहुत दूर हैं, और जब वे दीर्घकालिक उपयोगरोगजनक कारक जो उनके अपेक्षाकृत अल्पकालिक उपयोग के दौरान महत्वपूर्ण नहीं हैं, कार्य करना शुरू कर सकते हैं।

इस प्रकार, एन-एनएसएआईडी की तुलना में गंभीर गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल जटिलताओं के जोखिम में उल्लेखनीय कमी और कॉक्सिब (सेलेकॉक्सिब और एटोरिकॉक्सीब) की बेहतर सहनशीलता के बारे में बात करने के अच्छे कारण हैं। सेलेकॉक्सिब के लाभ के प्रमाण स्पष्ट प्रतीत होते हैं; न केवल ऊपरी, बल्कि निचले जठरांत्र संबंधी मार्ग में जटिलताओं के संबंध में दवा सुरक्षित साबित हुई।

सेलेकॉक्सिब के साथ जठरांत्र संबंधी जटिलताओं का कम जोखिम जनसंख्या-आधारित अध्ययनों द्वारा समर्थित है। 2012 के अंत में, 28 महामारी विज्ञान अध्ययनों (1980 से 2011 तक किए गए) का एक मेटा-विश्लेषण प्रकाशित किया गया था जिसमें विभिन्न एनएसएआईडी के उपयोग के साथ जठरांत्र संबंधी जटिलताओं के विकास का आकलन किया गया था। Celecoxib ने 1.45 की गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल जटिलताओं का न्यूनतम सापेक्ष जोखिम (RR) दिखाया; जोखिम स्पष्ट रूप से इबुप्रोफेन (1.84), डाइक्लोफेनाक (3.34), मेलॉक्सिकैम (3.47), निमेसुलाइड (3.83), केटोप्रोफेन (3.92), नेप्रोक्सन (4.1), और इंडोमेथेसिन (4.14) के साथ अधिक था। गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल जटिलताओं का एक ही कम जोखिम, जैसा कि सेलेकॉक्सिब में, इस अध्ययन के लेखकों द्वारा पारंपरिक एनएसएआईडी - एसिक्लोफेनाक (1.43) के प्रतिनिधियों में से एक के लिए निर्धारित किया गया था।

Celecoxib, हालांकि, इसकी सभी खूबियों के लिए आदर्श से बहुत दूर है। उच्च जोखिम पर (विशेषकर उन रोगियों में जिन्हें जटिल अल्सर हुआ है या एनडीए ले रहे हैं), यह गंभीर जठरांत्र संबंधी जटिलताओं का कारण बन सकता है। इस संबंध में अति

एफ चेन एट अल का डेटा। . इस अध्ययन में आमवाती रोगों वाले 441 रोगियों को शामिल किया गया था, जिनका एनएसएआईडी लेते समय ऊपरी गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल अल्सर से गंभीर रक्तस्राव का इतिहास था। सफल अल्सर उपचार और एच। पाइलोरी उन्मूलन के बाद, सभी रोगियों को 12 महीने के लिए या तो अतिरिक्त प्रोफिलैक्सिस के बिना या एसोमेप्राज़ोल (20 मिलीग्राम) के संयोजन में सेलेकॉक्सिब (400 मिलीग्राम / दिन) प्राप्त हुआ। फॉलो-अप के दौरान, अकेले सेलेकॉक्सिब के साथ इलाज किए गए 8.9% रोगियों में पुन: रक्तस्राव हुआ और किसी भी मरीज ने एसोमेप्राज़ोल के साथ सेलेकॉक्सिब का इलाज नहीं किया।

celecoxib और etoricoxib का मुख्य नुकसान यह है कि वे अत्यधिक चयनात्मक COX-2 अवरोधकों से संबंधित हैं - NSAIDs का प्रकार, जिसकी बदौलत विश्व चिकित्सा समुदाय ने सीखा कि NSAIDs हृदय संबंधी जटिलताओं का कारण बन सकते हैं।

इस प्रकार, मेडल अध्ययन के परिणाम, हालांकि उन्होंने एटोरिकॉक्सीब के उपयोग के साथ हृदय संबंधी दुर्घटनाओं की संख्या में वृद्धि नहीं दिखाई, हालांकि, इसके प्रगति पर निश्चित रूप से नकारात्मक प्रभाव का पता चला। धमनी का उच्च रक्तचाप. इसके अलावा, जनसंख्या अध्ययन और आरसीटी के मेटा-विश्लेषण इस दवा के उपयोग से जुड़े एक महत्वपूर्ण हृदय जोखिम का संकेत देते हैं।

यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि कई विशेषज्ञ सीवीएस के लिए अन्य कॉक्सिब के विपरीत, सेलेकॉक्सिब को काफी सुरक्षित मानते हैं। इस तथ्य की पुष्टि जनसंख्या-आधारित अध्ययनों की एक श्रृंखला से होती है जिसकी समीक्षा पी. मैकगेटिगन और डी. हेनरी द्वारा एक प्रसिद्ध व्यवस्थित समीक्षा (मेटा-विश्लेषण सहित) में की गई थी। लेखकों ने 30 केस-कंट्रोल अध्ययनों से डेटा का मूल्यांकन किया, जिसमें कार्डियोवैस्कुलर जटिलताओं वाले 184,946 रोगी, और 21 कोहोर्ट अध्ययन (जिसमें कुल मिलाकर 2.7 मिलियन से अधिक रोगी शामिल थे) ने 2011 तक प्रदर्शन किया। सेलेकॉक्सिब का उपयोग करते समय कार्डियोवैस्कुलर जटिलताओं (आरआर) का कुल जोखिम 1.17 (1.08-1.27) था; यह नेप्रोक्सन 1.09 (1.02-1.16) की पृष्ठभूमि की तुलना में थोड़ा अधिक था और इबुप्रोफेन के बराबर - 1.18 (1.11-1.25)। अन्य NSAIDs का उपयोग करते समय, यह संकेतक खराब हो गया - मेलॉक्सिकैम के लिए 1.20 (1.07-1.33), इंडोमेथेसिन के लिए 1.30 (1.19-1.41), डाइक्लोफेनाक के लिए 1.40 (1.27-1.55 ) और एटोरिकॉक्सीब के लिए 2.05 (1.45-2.88)।

हालांकि, कई गंभीर अध्ययनों को नजरअंदाज नहीं किया जा सकता है जो यह दर्शाता है कि सेलेकॉक्सिब हृदय संबंधी दुर्घटनाओं के जोखिम को बढ़ा सकता है। तो, 2011 में एस। ट्रेल एट अल। 31 आरसीटी (कुल 116,429 रोगियों) का एक मेटा-विश्लेषण प्रकाशित किया जिसमें सेलेकॉक्सिब, एटोरिकॉक्सीब, लुमिरोकॉक्सिब, और रोफेकोक्सीब की सुरक्षा की जांच की गई; विभिन्न एन-एनएसएआईडी और प्लेसीबो ने नियंत्रण के रूप में कार्य किया। मूल्यांकन मानदंड हृदय संबंधी जटिलताओं के कारण रोधगलन, स्ट्रोक और मृत्यु का जोखिम था। प्राप्त आंकड़ों के अनुसार, की पृष्ठभूमि के खिलाफ रोधगलन के विकास का जोखिम

सेलेकॉक्सिब का सेवन एटोरिकॉक्सीब (या 1.35 और 0.75) की तुलना में अधिक था, साथ ही संदर्भ दवाएं डाइक्लोफेनाक (0.82) और नेप्रोक्सन (0.82), लेकिन इबुप्रोफेन (1.61) की तुलना में कम थी। सबसे महत्वपूर्ण बात यह है कि सेलेकॉक्सिब (2.07) के साथ मौत का खतरा बढ़ गया था, खासकर नेप्रोक्सन (0.98) की तुलना में। सच है, यह इबुप्रोफेन (2.39) की तुलना में कुछ कम था और डाइक्लोफेनाक (3.98) और एटोरिकॉक्सीब (4.07) की तुलना में काफी कम था।

सेलेकॉक्सिब प्राप्त करने वाले रोगियों में थ्रोम्बोम्बोलिक जटिलताओं की थोड़ी अधिक घटना आरसीटी के एक हिस्से में दिखाई गई थी। इस प्रकार, ऊपर उल्लिखित SUCCESS-1 अध्ययन में, सेलेकोक्सीब के साथ इलाज किए गए रोगियों में मायोकार्डियल रोधगलन के 10 मामले (0.55 प्रति 100 रोगी / वर्ष) और नेप्रोक्सन या डाइक्लोफेनाक के साथ इलाज किए गए रोगियों में केवल 1 (0.11 प्रति 100 रोगी / वर्ष) नोट किए गए थे। । ; अंतर सार्थक नहीं है (p = 0.11)। GI-REASONS अध्ययन में, celecoxib और n-NSAIDs प्राप्त करने वाले रोगियों में हृदय संबंधी घटनाओं की घटना भिन्न नहीं थी: 0.4 और 0.3%, हालांकि, केवल वे लोग जिन्हें celecoxib प्राप्त हुआ था, उन्होंने हृदय संबंधी जटिलताओं (3 मामलों) से मृत्यु के एपिसोड का अनुभव किया और इसके तेज हो गए। कोरोनरी हृदय रोग, जिसमें पुनरोद्धार की आवश्यकता होती है (4 मामले)।

कार्डियोवास्कुलर सिस्टम की स्थिति पर सेलेकॉक्सिब के संभावित नकारात्मक प्रभाव का एक और सबूत जी। गिस्लासन एट अल द्वारा बड़े पैमाने पर जनसंख्या अध्ययन था। . लेखकों ने एनएसएआईडी और मायोकार्डियल रोधगलन वाले रोगियों में मृत्यु के जोखिम के बीच संबंधों का अध्ययन किया। अध्ययन समूह में 58,432 मरीज शामिल थे, जिनका 1995 और 2002 के बीच उनके पहले रोधगलन के बाद सफलतापूर्वक इलाज किया गया था। इसके बाद, 9,773 रोगियों को दूसरा रोधगलन का सामना करना पड़ा, और 16,573 रोगियों की मृत्यु हो गई। जैसा कि विश्लेषण द्वारा दिखाया गया है, किसी भी एनएसएआईडी का उपयोग रोगियों में मृत्यु के एक महत्वपूर्ण जोखिम से जुड़ा था। सेलेकॉक्सिब का उपयोग करते समय, खतरा सबसे बड़ा था (रोफेकोक्सीब के अपवाद के साथ) - एचआर 2.57; डाइक्लोफेनाक के लिए यह आंकड़ा 2.40 था, और इबुप्रोफेन के लिए - 1.50।

इस प्रकार, यह स्पष्ट है कि celecoxib आज गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल सहिष्णुता के लिए मान्यता प्राप्त स्वर्ण मानक है। फिर भी, celecoxib के उपयोग को NSAIDs के सुरक्षित उपयोग की समस्या का समाधान नहीं माना जा सकता है।

गैर-चयनात्मक गैर-स्टेरायडल विरोधी भड़काऊ दवाओं और अल्सर-विरोधी दवाओं का निश्चित संयोजन। NSAID गैस्ट्रोपैथी को रोकने का दूसरा तरीका NSAIDs लेने के नकारात्मक परिणामों से जठरांत्र संबंधी मार्ग की रक्षा के लिए डिज़ाइन किए गए गैस्ट्रोप्रोटेक्टर्स का उपयोग है। इनमें से पहला मिसोप्रोस्टोल था, जो PGE2 का सिंथेटिक एनालॉग था, जिसने COX-1 नाकाबंदी के प्रतिकूल प्रभावों को समाप्त कर दिया और, परिणामस्वरूप, NSAIDs से जुड़ी गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल जटिलताओं के विकास को रोक दिया। इसकी प्रभावशीलता का मुख्य प्रमाण 12 महीने का आरसीटी म्यूकोसा था, जिसमें आरए के साथ 8843 रोगी शामिल थे, जिन्हें एनएसएआईडी के साथ संयोजन में प्राप्त हुआ था।

ज़ोप्रोस्टोल (200 माइक्रोग्राम दिन में 4 बार) या प्लेसीबो। मिसोप्रोस्टोल ने गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल जटिलताओं के जोखिम को काफी कम कर दिया: इस प्रकार, सक्रिय चिकित्सा समूह में रक्तस्राव और वेध 0.76% रोगियों में, नियंत्रण समूह में - 1.5% (पी) में हुआ।< 0,05) .

बाद में, इस गैस्ट्रोप्रोटेक्टर के आधार पर, "संरक्षित" एनएसएआईडी बनाए गए, जैसे कि आर्थ्रो-टेक, जिसमें 50 मिलीग्राम डाइक्लोफेनाक सोडियम और 200 माइक्रोग्राम मिसोप्रोस्टोल होता है।

दुर्भाग्य से, मिसोप्रोस्टोल खराब सहन किया जाता है और अक्सर अपच और दस्त का कारण बनता है। साइड इफेक्ट और एक असुविधाजनक आहार ने वास्तविक व्यवहार में इसके उपयोग को काफी सीमित कर दिया है, विशेष रूप से चयनात्मक COX-2 अवरोधकों के आगमन और PPI के व्यापक उपयोग के बाद।

पीपीआई ने प्रभावी और सुविधाजनक गैस्ट्रोप्रोटेक्टर्स के रूप में तेजी से लोकप्रियता हासिल की। बड़े पैमाने पर आरसीटी की एक श्रृंखला ने एनएसएआईडी गैस्ट्रोपैथी के उपचार और रोकथाम में उनकी प्रभावशीलता की स्पष्ट रूप से पुष्टि की, लेकिन फिर भी, एनएसएआईडी गैस्ट्रोपैथी की समस्या पूरी तरह से हल नहीं हुई है और इसका एक मुख्य कारण चिकित्सा के लिए रोगियों के पालन की कमी है। .

दुर्भाग्य से, उन रोगियों का एक महत्वपूर्ण अनुपात जिनके पास गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल जटिलताओं के लिए गंभीर जोखिम कारक हैं और नियमित रूप से एनएसएआईडी का उपयोग करते हैं, उनकी निर्धारित गैस्ट्रोप्रोटेक्टिव दवाएं नहीं लेते हैं। यह रोगियों के लिए एक निश्चित असुविधा ("एक के बजाय दो गोलियां लेना") के कारण हो सकता है, उपचार की लागत में वृद्धि, साथ ही एनएसएआईडी लेने पर प्रेरणा की कमी किसी भी अप्रिय लक्षण के साथ नहीं है ("क्यों लें" गैस्ट्रोप्रोटेक्टर अगर मेरे पेट में दर्द नहीं होता है?")। इसके अलावा, बुजुर्ग मरीज़ बस भूल सकते हैं और रोगनिरोधी दवाएं लेना छोड़ सकते हैं।

इस समस्या को अमेरिकी वैज्ञानिकों जे. गोल्डस्टीन एट अल के काम से अच्छी तरह दिखाया गया है। जिन्होंने एनएसएआईडी लेने वाले आमवाती रोगों वाले 144,203 रोगियों के एक समूह में गैस्ट्रोप्रोटेक्टिव थेरेपी के पालन का आकलन किया। गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल जटिलताओं के गंभीर जोखिम के कारण 1.8% रोगियों में पीपीआई या एच 2 ब्लॉकर्स की जोरदार सिफारिश की गई थी, हालांकि, जैसा कि यह निकला, लगभग एक तिहाई (32%) रोगियों ने गैस्ट्रोप्रोटेक्टर्स का अनियमित रूप से उपयोग किया या बिल्कुल नहीं। और इससे सबसे अप्रिय परिणाम सामने आए: गैस्ट्रोप्रोटेक्टिव थेरेपी का पालन नहीं करने वाले लोगों में गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल रक्तस्राव का जोखिम उन रोगियों की तुलना में 2.5 गुना अधिक था, जिन्होंने डॉक्टर के पर्चे का सावधानीपूर्वक पालन किया।

रोगी के पालन में वृद्धि की समस्या को हल करने की कुंजी एनएसएआईडी और एक एंटीअल्सर एजेंट युक्त संयुक्त दवाओं का उपयोग हो सकता है। "संरक्षित NSAIDs" के विचार का पुनरुद्धार आर्थ्रोटेक के निर्माण के 20 साल बाद हुआ, और इसका मुख्य कारण "कॉक्सिब संकट" के बाद चयनात्मक COX-2 अवरोधकों में रुचि में गिरावट थी।

आज, NSAIDs के उपयोग को सीमित करने वाला मुख्य कारक, कई विशेषज्ञ जठरांत्र संबंधी मार्ग की विकृति नहीं, बल्कि हृदय संबंधी दुर्घटनाओं के जोखिम पर विचार करते हैं। आख़िरकार प्रभावी तकनीक NSAIDs से जुड़ी हृदय संबंधी जटिलताओं की रोकथाम, दुर्भाग्य से, अभी तक विकसित नहीं हुई है। एकमात्र प्रभावी तरीकाथ्रोम्बोम्बोलिक जटिलताओं की रोकथाम - एनडीए जैसे एंटीथ्रॉम्बोटिक एजेंटों की नियुक्ति, जो नाटकीय रूप से गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल जटिलताओं की संभावना को बढ़ाती है।

यद्यपि हृदय प्रणाली पर नकारात्मक प्रभाव एनएसएआईडी के वर्ग-विशिष्ट दुष्प्रभावों में से एक है, बाद में ऐसी दवाएं हैं जिनके लिए इस जटिलता को विकसित करने का जोखिम काफी कम है। ये पारंपरिक (गैर-चयनात्मक) NSAIDs हैं, और उनमें से मान्यता प्राप्त नेता, कई आबादी के अनुसार और नैदानिक ​​अनुसंधान, नेप्रोक्सन है। इस दवा के बाद इबुप्रोफेन और केटोप्रोफेन आते हैं, जिसका उपयोग कार्डियोवैस्कुलर जटिलताओं की काफी कम घटनाओं से भी जुड़ा हुआ है।

यह ये दवाएं हैं जो संयुक्त दवाओं को बनाने के लिए उपयोग करने के लिए सबसे उपयुक्त हैं। गैस्ट्रोप्रोटेक्टर के रूप में, पीपीआई सबसे स्वीकार्य हैं: वे प्रभावी, उपयोग में सुविधाजनक और अच्छी तरह सहन करने वाले हैं। सच है, पीपीआई अपना दे सकते हैं दुष्प्रभावजैसे कि आंतों के संक्रमण की आवृत्ति में एक निश्चित वृद्धि, समुदाय-अधिग्रहित निमोनिया, क्लोपी-डैग्रेल और मेथोट्रेक्सेट के चयापचय में परिवर्तन। इसके अलावा, हाल के वर्षों में, पोस्टमेनोपॉज़ल ऑस्टियोपोरोसिस की प्रगति पर दीर्घकालिक पीपीआई उपयोग के संभावित नकारात्मक प्रभाव और ऑस्टियोपोरोटिक फ्रैक्चर के बढ़ते जोखिम के प्रश्न पर चर्चा की गई है। साथ ही, खतरनाक गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल जटिलताओं को रोकने में उनकी उच्च दक्षता अपेक्षाकृत कम के लिए पूरी तरह से क्षतिपूर्ति करती है भारी जोखिमपीपीआई के कारण होने वाले संभावित दुष्प्रभाव।

"कार्डियोसेफ" एन-एनएसएआईडी और पीपीआई के संयुक्त उपयोग का विचार, जो जठरांत्र संबंधी मार्ग पर पहली दवा लेने के नकारात्मक परिणामों को समाप्त करेगा, नेप्रोक्सन और एसोमप्राजोल (एफकेएनई, विमोवो ™) का एक निश्चित संयोजन बनाते समय लागू किया गया था। ) .

नई दवा के उपयोग के साथ जठरांत्र संबंधी जटिलताओं की घटनाओं में कमी की पुष्टि करने के लिए, 2 बड़े 6-महीने के आरसीटी किए गए (एन = 854)। इन अध्ययनों ने एफसीएनई की तुलना पारंपरिक एंटेरिक नेप्रोक्सन से की। प्राप्त परिणामों के अनुसार, FCNE लेते समय गैस्ट्रिक और ग्रहणी संबंधी अल्सर की घटना पहले अध्ययन में 4.6% और दूसरे में 8.1% थी। केवल नेप्रोक्सन प्राप्त करने वाले रोगियों में, अल्सर कई गुना अधिक बार (क्रमशः 28.2 और 30%, पी .) पाए गए थे< 0,001). При этом у пациентов, получавших ФКНЭ в сочетании с НДА, язвы желудка развились лишь у 3%, а у получавших напроксен вместе с НДА - у 28,4% (р < 0,001) .

नई दवा की समग्र सहनशीलता, जो काफी हद तक अपच के विकास से निर्धारित होती है, भी काफी बेहतर निकली। एफसीएनई लेने वाले रोगियों में गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल साइड इफेक्ट के कारण रद्दीकरण की संख्या 3.2% और 4.8% थी, केवल नेप्रोक्सन प्राप्त करने वालों में - 12% और 11.9% (पी)< 0,001) .

एफसीएनई के गुणों का अध्ययन करने का दूसरा चरण सेलेकॉक्सिब के साथ इसकी तुलना थी, जैसा कि ऊपर उल्लेख किया गया है, साइड गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल प्रभावों के विकास के जोखिम के मामले में सभी एनएसएआईडी में सबसे सुरक्षित माना जाता है।

FCNE और celecoxib की तुलना दो समान रूप से डिज़ाइन किए गए 12-सप्ताह के RCT (n = 619 और n = 610) में की गई थी। अध्ययन समूहों में ओए के रोगी शामिल थे जिन्हें एफसीएनई (दिन में 1 टैबलेट 2 बार), सेलेकॉक्सिब (200 मिलीग्राम / दिन) या प्लेसबो निर्धारित किया गया था। नई दवातुलनात्मक दवा की प्रभावशीलता में कम नहीं था। सहनशीलता के संदर्भ में, संयोजन दवा का उपयोग करते समय यह बेहतर (महत्वपूर्ण नहीं) था। इस प्रकार, FCNE, celecoxib और प्लेसबो लेते समय गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल जटिलताओं के कारण रद्द होने की संख्या पहले अध्ययन में 1.2, 1.6 और 2.4% थी, और दूसरे में 0.8, 3.7 और 2, 5% थी।

एफसीएनई के साथ-साथ, ओमेप्राज़ोल के साथ संयोजन में केटोप्रोफेन (100, 150 और 200 मिलीग्राम की खुराक पर) युक्त एक और संयोजन दवा जारी की गई थी। सामान्य तौर पर, इस परियोजना को आशाजनक के रूप में मूल्यांकन किया जा सकता है, यह देखते हुए कि केटोप्रोफेन एक प्रभावी एनाल्जेसिक है, और एक सफल दवाई लेने का तरीकासक्रिय पदार्थ की देरी से रिलीज के साथ आप इसे प्रति दिन 1 बार लेने की अनुमति देते हैं, हालांकि, अभी भी कोई गंभीर नैदानिक ​​​​अध्ययन नहीं है जो नई दवा की सुरक्षा दिखाएगा, इसलिए इसके गुणों का न्याय करना अभी भी मुश्किल है।

गैस्ट्रोप्रोटेक्टर के रूप में PPI का एकमात्र विकल्प H2 रिसेप्टर ब्लॉकर फैमोटिडाइन हो सकता है। इसकी प्रभावशीलता का प्रमाण 6 महीने का आरसीटी था, जिसके दौरान एनएसएआईडी लेने वाले 285 रोगियों को फैमोटिडाइन (80 मिलीग्राम, 40 मिलीग्राम) या प्लेसीबो प्राप्त हुआ। अवलोकन अवधि के अंत तक, गैस्ट्रिक / ग्रहणी संबंधी अल्सर की संख्या क्रमशः 10, 17 और 33% थी। हालांकि, यह अंतर केवल 80 मिलीग्राम (^ .) की खुराक पर फैमोटिडाइन के लिए महत्वपूर्ण था< 0,05) .

ऐसा प्रतीत होता है कि एनएसएआईडी गैस्ट्रोपैथी की रोकथाम के लिए सीधे तौर पर फैमोटिडाइन और पीपीआई की तुलना करने वाले कोई बड़े आरसीटी नहीं हैं। फिर भी, उनकी प्रभावशीलता की तुलना ई एन एट अल द्वारा अध्ययन के परिणामों के अनुसार की जा सकती है। . अध्ययन समूह में कोरोनरी हृदय रोग वाले 311 रोगी शामिल थे जिन्हें एनडीए और क्लॉपिड-ग्रेल का संयोजन निर्धारित किया गया था; इसके अलावा, तीव्र के विकास के दौरान कोरोनरी सिंड्रोमएनोक्सिपैरिन या थ्रोम्बोलिसिस का एक कोर्स किया गया था। एंटीप्लेटलेट थेरेपी की पूरी अवधि (4 से 52 सप्ताह तक) के लिए जठरांत्र संबंधी जटिलताओं की रोकथाम के लिए, रोगियों को फैमोटिडाइन (40 मिलीग्राम / दिन) या एसोमप्राजोल (20 मिलीग्राम / दिन) निर्धारित किया गया था। नतीजतन, इच्छा

इबुप्रोफेन के साथ संयोजन में नेप्रोक्सन के साथ संयोजन में एसोमप्राजोल के साथ फैमोटिडाइन के साथ;

चावल। 2. एनएसएआईडी और गैस्ट्रोप्रोटेक्टर्स के निश्चित संयोजनों के 6 महीने के नैदानिक ​​​​परीक्षणों के परिणाम: नेप्रोक्सन 500 मिलीग्राम एसोमप्राजोल 20 मिलीग्राम के साथ दिन में 2 बार (एन = 854) और इबुप्रोफेन 800 मिलीग्राम फैमोटिडाइन के साथ संयोजन में 26.6 मिलीग्राम दिन में 3 बार ( एन = 1382)।

फैमोटिडाइन (6.1%) के साथ इलाज किए गए 9 रोगियों में गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल रक्तस्राव विकसित हुआ और केवल 1 (0.6%) रोगी में एसोमेप्राज़ोल के साथ इलाज किया गया ^< 0,001) .

इस प्रकार, एलडीए लेने से जुड़ी जटिलताओं के संबंध में निवारक प्रभाव के मामले में फैमोटिडाइन पीपीआई से स्पष्ट रूप से नीच है। एनएसएआईडी गैस्ट्रोपैथी के संबंध में, स्थिति पूरी तरह से स्पष्ट नहीं है, लेकिन इस मामले में फैमोटिडाइन के कोई लाभ होने की संभावना नहीं है। इसी समय, कई विशेषज्ञ पीपीआई में निहित जटिलताओं की अनुपस्थिति को फैमोटिडाइन का एक महत्वपूर्ण लाभ मानते हैं, और सबसे महत्वपूर्ण बात, क्लोपिडाग्रेल के चयापचय पर नकारात्मक प्रभाव, जटिल एंटीप्लेटलेट थेरेपी का एक आवश्यक घटक।

हाल ही में, मूल दवा ड्यूएक्सिस® जिसमें 800 मिलीग्राम इबुप्रोफेन और 26.6 मिलीग्राम फैमोटिडाइन शामिल हैं, अमेरिकी औषधीय बाजार में दिखाई दी। दवा को दिन में 3 बार लेना चाहिए, अर्थात इसका अधिकतम उपयोग करना चाहिए प्रतिदिन की खुराकइबुप्रोफेन - 2400 मिलीग्राम, फैमोटिडाइन की बहुत अधिक खुराक के साथ संयोजन में - 80 मिलीग्राम / दिन।

इस दवा के लाभों की पुष्टि करते हुए 6 महीने के आरसीटी REDUCE-1 और 2 (कुल 1382 रोगी) से हाल ही में प्रकाशित डेटा। यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि एफसीएनई परीक्षणों की तुलना में, इन अध्ययनों में रोगियों को शुरू में गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल जटिलताओं का थोड़ा कम जोखिम था: औसत आयु, 55 वर्ष, अल्सरेटिव इतिहास, 6.2%, और एलडीए उपयोग, 15%। प्राप्त आंकड़ों के अनुसार, संयुक्त दवा की पृष्ठभूमि के खिलाफ गैस्ट्रिक अल्सर की संख्या 12.5% ​​थी, नियंत्रण में - 20.7%, ग्रहणी संबंधी अल्सर - 1.1% और 5.1%।

हालांकि अल्सर की आवृत्ति में अंतर स्पष्ट है, हालांकि, वे एफसीएनई (छवि 2) की तुलना में इबुप्रोफेन और फैमोटिडाइन के संयोजन के साथ अधिक बार होते हैं। हालांकि इस तरह की तुलना पूरी तरह से वैध नहीं है, फिर भी, यह स्पष्ट रूप से खुद को बताता है, क्योंकि इन कार्यों में एक समान संरचना, संख्या और रोगियों की विशेषताएं थीं।

ड्यूएक्सिस का एक महत्वपूर्ण नुकसान इसकी संरचना में इबुप्रोफेन का समावेश हो सकता है। मजबूत डेटा है

यह दर्शाता है कि यह एनडीए के एंटी-थ्रोम्बोटिक प्रभाव को कम करता है, जिसका उपयोग उच्च हृदय जोखिम वाले कई रोगियों में किया जाता है। एनडीए के साथ नकारात्मक बातचीत बुजुर्ग मरीजों में इबुप्रोफेन और फैमोटिडाइन के संयोजन के उपयोग को महत्वपूर्ण रूप से सीमित कर सकती है, क्योंकि उनमें से अधिकतर कार्डियोवैस्कुलर बीमारियां हैं और एंटीथ्रोम्बोटिक थेरेपी की आवश्यकता होती है।

सामान्य तौर पर, हालांकि संयुक्त दवाओं की अवधारणा बहुत दिलचस्प है, इसके कुछ नुकसान हैं। इसलिए, ये दवाएं छोटे पाठ्यक्रमों में या ऑन-डिमांड आहार में उपयोग के लिए असुविधाजनक हैं। उदाहरण के लिए, FCNE में एंटेरिक नेप्रोक्सन अंतर्ग्रहण के 3 घंटे बाद तक कार्य करना शुरू नहीं करता है, जिसका अर्थ है कि यह दवा पुराने दर्द को नियंत्रित करने के लिए उपयुक्त है, लेकिन इसके आपातकालीन राहत के लिए नहीं।

एक और समस्या यह है कि पीपीआई और फैमोटिडाइन एनएसएआईडी एंटरोपैथी के विकास पर किसी भी प्रभाव के बिना, केवल ऊपरी जीआई पथ को सुरक्षा प्रदान करते हैं। और यह विकृति, जैसा कि ऊपर दिखाया गया है, बहुत गंभीर नैदानिक ​​​​महत्व हो सकता है।

इस विकृति की व्यापकता एम। डोहर्टी एट अल के परिणामों से प्रदर्शित होती है। . लेखकों ने ओए के साथ 892 रोगियों में इबुप्रोफेन और पेरासिटामोल (मोनोथेरेपी या संयोजन में) की प्रभावशीलता का मूल्यांकन किया। अध्ययन के प्रतिभागियों में 4 समूह शामिल थे: पहला समूह पेरासिटामोल (1 ग्राम), दूसरा समूह - इबुप्रोफेन (400 मिलीग्राम), तीसरा समूह - पेरासिटामोल (0.5 ग्राम) और इबुप्रोफेन (200 मिलीग्राम), 4 वां - पेरासिटामोल ( 1 ग्राम) और इबुप्रोफेन (400 मिलीग्राम); सभी दवाएं दिन में 3 बार ली गईं। 3 महीने के बाद इस तरह के उपचार की पृष्ठभूमि के खिलाफ, 20.3, 19.6, 28.1 और 38.4% रोगियों में हीमोग्लोबिन के स्तर में 1 ग्राम / लीटर की कमी देखी गई।

यह देखा जा सकता है कि केवल 1200 मिलीग्राम/दिन की खुराक पर इबुप्रोफेन का उपयोग करने पर भी, प्रत्येक पांचवें रोगी ने उपनैदानिक ​​आंतों में रक्त की हानि का विकास किया। और ड्यूएक्सिस के उपयोग में 2400 मिलीग्राम इबुप्रोफेन का दीर्घकालिक उपयोग शामिल है!

नेप्रोक्सन लेते समय शायद वही समस्याएं उत्पन्न हो सकती हैं: आखिरकार, जैसा कि जे। गोल्डस्टीन एट अल द्वारा ऊपर दिए गए अध्ययन द्वारा दिखाया गया है। 2 सप्ताह के लिए ओमेप्राज़ोल के साथ नेप्रोक्सन प्राप्त करने वाले अधिकांश स्वयंसेवकों ने छोटी आंत के म्यूकोसा में क्षरणकारी परिवर्तन का अनुभव किया।

साथ ही, केवल वास्तविक नैदानिक ​​अनुभव ही हमें किसी विशेष चिकित्सा समस्या के महत्व का आकलन करने की अनुमति देता है। इस संबंध में, यह ध्यान रखना दिलचस्प है कि जे गोल्डस्टीन एट अल। छोटी आंत की स्थिति पर एनएसएआईडी के प्रभाव का अध्ययन किया, और एक 6-महीने के आरसीटी (एन = 854) के आयोजकों में से थे जो एफसीएनई और पारंपरिक नेप्रोक्सन की सुरक्षा की तुलना करते थे। इसी समय, इन अध्ययनों के प्रतिभागियों में एनीमिया के विकास का कोई उल्लेख नहीं है। इसी तरह, सेलेकॉक्सिब की तुलना में एफसीएनई के साथ इलाज किए गए रोगियों में छोटी आंत की विकृति के साथ कोई बड़ी समस्या नहीं थी। तो, कुल मिलाकर, दो आरसीटी (एन = 1229) में, नेप्रोक्सन और एसोमप्राजोल के संयोजन के 3 महीने के सेवन की पृष्ठभूमि के खिलाफ, हीमोग्लोबिन के स्तर में कमी से अधिक थी

कॉक्सिब के फायदे और नुकसान और एन-एनएसएआईडी का एक निश्चित संयोजन और एनएसएआईडी-गैस्ट्रोपैथी की रोकथाम के साधन के रूप में एक गैस्ट्रोप्रोटेक्टर

सूचक

कॉक्सिब (सेलेकॉक्सिब, एटोरिकॉक्सीब)

n-NSAIDs + गैस्ट्रोप्रोटेक्टर (Vimovo™, Duexis®, Axorid®)*

लाभ

नुकसान

रोगियों का लक्षित समूह

तेज़ी से काम करना

डिस्टल गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल ट्रैक्ट के विकृति विज्ञान के विकास के जोखिम को कम करना, जिसमें एनएसएआईडी एंटरोपैथी (सेलेकॉक्सिब के लिए सिद्ध) से जुड़ी पुरानी रक्त हानि शामिल है।

एन-एनएसएआईडी (कम से कम नेप्रोक्सन और इबुप्रोफेन के साथ) की तुलना में हृदय संबंधी जटिलताओं का उच्च जोखिम एनडीए के साथ संयोजन से जठरांत्र संबंधी जटिलताओं का खतरा बढ़ जाता है

तीव्र और पुराने दर्द वाले अपेक्षाकृत युवा रोगी, सहवर्ती हृदय रोग के बिना, जठरांत्र संबंधी जटिलताओं के विकास के लिए जोखिम वाले कारकों के साथ

ऊपरी जठरांत्र संबंधी जटिलताओं की कम घटना

एस्पिरिन के साथ संयुक्त होने पर गैस्ट्रिक अल्सर की कम घटना

पारंपरिक NSAIDs की तुलना में बेहतर सहनशीलता

संयुक्त तैयारी में शामिल एन-एनएसएआईडी को कार्डियोवैस्कुलर दुर्घटनाओं (विशेष रूप से नेप्रोक्सन) के विकास के मामले में कम से कम खतरनाक माना जाता है।

तीव्र दर्द से राहत के लिए उपयुक्त नहीं है (विमोवो™)

डिस्टल गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल ट्रैक्ट के पैथोलॉजी के विकास के जोखिम को कम न करें

गैस्ट्रोप्रोटेक्टिव दवा से जुड़े दुष्प्रभावों की संभावना ** एस्पिरिन (इबुप्रोफेन) के एंटीथ्रॉम्बोटिक प्रभाव को कम कर सकती है

आमवाती रोगों से जुड़े पुराने दर्द वाले वृद्ध रोगी, जठरांत्र और हृदय संबंधी जटिलताओं के विकास के एक मध्यम जोखिम के साथ

ध्यान दें। * - रूस में डुएक्सिस® और एक्सोरिड® तैयारियां पंजीकृत नहीं हैं; ** - पीपीआई आंतों के संक्रमण, निमोनिया के विकास के जोखिम को बढ़ा सकते हैं, क्लोपिडोग्रेल की प्रभावशीलता को कम कर सकते हैं, और लंबे समय तक (दीर्घकालिक) उपयोग के साथ, पोस्टमेनोपॉज़ल ऑस्टियोपोरोसिस के बढ़ने के जोखिम को बढ़ा सकते हैं।

20 ग्राम / लीटर तक केवल 3 रोगियों में (सेलेकोक्सीब लेने वालों में - एक में) नोट किया गया था। REDUCE-1 और 2 में, संयुक्त दवा प्राप्त करने वाले दोनों रोगियों में हीमोग्लोबिन के स्तर में 20 g / l से अधिक की कमी के केवल 2 एपिसोड थे।

अंत में, यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि एनएसएआईडी की आवश्यकता वाले रोगियों में गंभीर जठरांत्र संबंधी जटिलताओं की रोकथाम एक आसान काम नहीं है, जिसके लिए सबसे महत्वपूर्ण जोखिम कारकों के व्यक्तिगत दृष्टिकोण और सावधानीपूर्वक मूल्यांकन की आवश्यकता होती है। वर्तमान में रूसी डॉक्टर के शस्त्रागार में

कराटेव एंड्री एवगेनिविच - डॉ हनी. विज्ञान, सिर। प्रयोगशाला [ईमेल संरक्षित]

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NSAID थेरेपी की सुरक्षा में सुधार के लिए 2 प्रभावी उपकरण हैं: चयनात्मक COX-2 अवरोधक (कॉक्सिब) और नेप्रोक्सन और एसोमप्राज़ोल का एक निश्चित संयोजन। इन दवाओं के कुछ फायदे और नुकसान हैं (तालिका देखें), जिसके विश्लेषण से रोगियों के लक्षित समूहों की पहचान करना संभव हो जाता है जिनमें उनका उपयोग सबसे उपयुक्त होगा। उन्हें प्रतिस्पर्धियों के रूप में नहीं देखा जाना चाहिए - बल्कि, कॉक्सिब और विमोवो ™ एक दूसरे के पूरक होंगे, पुराने दर्द के इलाज के लिए संभावनाओं का विस्तार करेंगे।

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दो समस्थानिकों (COX-1 और COX-2) में साइक्लोऑक्सीजिनेज एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है शारीरिक भूमिकाएराकिडोनिक एसिड से प्रोस्टाग्लैंडीन के संश्लेषण के नियमन के माध्यम से होमोस्टैटिक और प्रतिपूरक-पुनर्योजी प्रक्रियाओं में। इसके दोनों समरूपता सर्वव्यापी हैं।

COX-1 गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल म्यूकोसा में प्रबल होता है, जहां यह एक साइटोप्रोटेक्टिव फ़ंक्शन, प्लेटलेट्स करता है, जिसके साथ उनके समग्र गुण जुड़े होते हैं, गुर्दे की कोशिकाएं और कुछ अन्य अंग। COX-1 की अपर्याप्त गतिविधि के साथ, गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल म्यूकोसा की अखंडता का उल्लंघन गैस्ट्रोपैथी के विकास के जोखिम से जुड़ा हुआ है, जिसमें जीवन के लिए खतरा रक्तस्राव और वेध शामिल है। NSAIDs जो COX-1 (गैर-चयनात्मक) की गतिविधि को रोकते हैं, उनके अपने दुष्प्रभाव होते हैं, मुख्य रूप से इस तंत्र के माध्यम से। प्लेटलेट COX-1 गतिविधि का दमन उनकी समग्र क्षमताओं में कमी के साथ रक्त जमावट विकारों, वास्कुलिटिस में रक्तस्राव के जोखिम को बढ़ाता है, लेकिन हृदय रोगों और कई अन्य में वांछनीय है रोग की स्थिति.

COX-2 मस्तिष्क, प्रजनन अंगों, गुर्दे, रक्त मोनोन्यूक्लियर ल्यूकोसाइट्स (मोनोसाइट्स) और ऊतकों (मैक्रोफेज) में प्रमुख है। मोनोन्यूक्लियर ल्यूकोसाइट्स के सीओएक्स -2, सूजन के फॉसी में अन्य कोशिकाएं, प्रो-भड़काऊ साइटोकिन्स या विकास कारकों से प्रेरित, प्रोस्टाग्लैंडिन का संश्लेषण प्रदान करती हैं जो दर्द और सूजन में मध्यस्थता करती हैं। सूजन के केंद्र में मोनोन्यूक्लियर कोशिकाओं और अन्य कोशिकाओं द्वारा COX-2 के संश्लेषण को एक प्राकृतिक घटना के रूप में माना जाना चाहिए। पुरानी प्रक्रियाओं में, सूजन अक्सर अपने सुरक्षात्मक कार्यों को खो देती है और COX-2 उत्तेजना पुनर्योजी प्रक्रियाओं पर विनाशकारी की प्रबलता की ओर ले जाती है। NSAIDs की नाकाबंदी के साथ, COX-2 isoforms में एक विरोधी भड़काऊ प्रभाव होने की उम्मीद है, और इसकी पुष्टि की गई है। यह भी स्पष्ट हो जाता है कि गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल ट्रैक्ट और सीओएक्स -1 गतिविधि से जुड़े अन्य ऊतकों पर साइड इफेक्ट की अनुपस्थिति में एनएसएआईडी के विरोधी भड़काऊ प्रभाव की उपलब्धि संभव है यदि वे केवल सीओएक्स -2 गतिविधि को चुनिंदा रूप से रोकते हैं। विशिष्ट COX-2 अवरोधकों में ऐसे गुण होते हैं। COX-1 के अत्यंत महत्वपूर्ण संवैधानिक कार्य और इसके दमन के गंभीर दुष्प्रभावों के जोखिम के साथ COX-2 द्वारा सूजन और संबंधित दर्द की मध्यस्थता, उपचार में विशिष्ट COX-2 अवरोधकों के पसंदीदा उपयोग के पक्ष में दृढ़ता से तर्क देती है। .

साइक्लोऑक्सीजिनेज के दो आइसोफोर्मों के अलगाव के साथ, और अब हम शारीरिक प्रभावों के संदर्भ में COX-2 के करीब COX-3 के बारे में बात कर रहे हैं, सूजन और संबंधित दर्द के तंत्र में COX-2 गतिविधि में वृद्धि के महत्व को स्थापित करते हैं, साथ ही साथ साइटोप्रोटेक्टिव प्रक्रियाओं में उच्च COX-1 गतिविधि का महत्व, NSAIDs के फार्माकोडायनामिक्स का एक संशोधन किया गया, जब उन्हें गैर-विशिष्ट और विशिष्ट COX-2 अवरोधकों में विभाजित किया जाने लगा। विशिष्ट COX-2 अवरोधकों का पूरा सेट जो लक्षित संश्लेषण से पहले मौजूद था और उत्पादन में लॉन्च किया गया था, जैसे कि मेलॉक्सिकैम और निमेसुलाइड, अलग-अलग डिग्री तक, न केवल COX-2 की गतिविधि को रोकते हैं, बल्कि COX-1 को भी रोकते हैं। गैर-विशिष्ट की एक विशेषता यह है कि ली गई दवा की खुराक में वृद्धि के साथ, सीओएक्स -1 के खिलाफ उनकी निरोधात्मक गतिविधि आगामी परिणामों के साथ अधिक से अधिक बढ़ जाती है। केवल अपवाद COX-2 के विशिष्ट अवरोधक हैं, जो नैदानिक ​​​​उपयोग के लिए अनुशंसित की तुलना में कई गुना अधिक खुराक पर निरोधात्मक COX-1 गतिविधि प्रदर्शित करते हैं। गैर-विशिष्ट COX अवरोधकों के साथ समस्या जठरांत्र संबंधी जटिलताओं का उच्च जोखिम है। लगभग 30% रोगियों को जठरांत्र संबंधी विकारों की शिकायत होती है, और उनमें से एक तिहाई को एनएसएआईडी के आगे उपयोग को छोड़ने के लिए मजबूर किया जाता है। 65 वर्ष से अधिक आयु के लोगों में 30% तक अस्पताल में भर्ती और पेप्टिक अल्सर से होने वाली मौतों को महामारी विज्ञान के अध्ययन में NSAIDs से जोड़ा गया है, और यह जोखिम खुराक पर निर्भर है। धूम्रपान करने वालों, शराब का सेवन करने वालों, मौखिक ग्लुकोकोर्टिकोइड्स और थक्कारोधी, और गुर्दे की बीमारी, उच्च रक्तचाप और दिल की विफलता के कारण मूत्रवर्धक और एसीई अवरोधकों में रक्तस्राव की संभावना नाटकीय रूप से बढ़ जाती है। यदि आप विशिष्ट लोगों पर ध्यान केंद्रित नहीं करते हैं, तो नैदानिक ​​​​उपयोग के लिए गैर-विशिष्ट पूर्ण contraindications, इंडोमेथेसिन इसकी उच्च विषाक्तता और आर्टिकुलर उपास्थि पर विनाशकारी प्रभाव के कारण है। दो ज्ञात विशिष्ट COX-2 अवरोधकों, celecoxib और rofecoxib में से, celecoxib में सबसे बड़ी सीमा तक गैर-विशिष्ट दुष्प्रभावों का अभाव है। अनुशंसित खुराक में, रोगियों द्वारा सहन करना बहुत आसान होता है और इसके काफी कम दुष्प्रभाव होते हैं। इसकी नियुक्ति में सावधानी की सिफारिश केवल धमनी उच्च रक्तचाप, हृदय, मध्यम और गंभीर गुर्दे और गंभीर जिगर की विफलता वाले रोगियों में की जाती है, इसका उपयोग बहुत गंभीर गुर्दे की विफलता में नहीं किया जाता है और तीव्र अल्सर के निशान के बाद निर्धारित किया जाता है, जो कि सभी एनएसएआईडी पर लागू होता है। . NSAIDs और उच्च रक्तचाप के बीच एक प्रसिद्ध संबंध है।

COX-2 न केवल भड़काऊ प्रतिक्रियाओं की मध्यस्थता करता है, बल्कि अन्य महत्वपूर्ण कार्यों के नियामकों में से एक है, जैसे कि गुर्दे में सोडियम और पानी का चयापचय, रेनिन-एंजियोटेंसिन और संबंधित ह्यूमरल ब्लड प्रेशर रखरखाव प्रणाली।

साइक्लोऑक्सीजिनेज एक एंजाइम है जो एराकिडोनिक एसिड के प्रोस्टाग्लैंडीन एच 2 (अन्य प्रोस्टाग्लैंडीन, प्रोस्टेसाइक्लिन और थ्रोम्बोक्सेन ए 2 के अग्रदूत) के रूपांतरण को उत्प्रेरित करता है।

COX-1 गठनात्मक है, अर्थात यह लगभग लगातार काम करता है और शारीरिक रूप से महत्वपूर्ण कार्य करता है। COX-1 गैर-चयनात्मक द्वारा बाधित है एनएसएआईडीऔर यह कई दुष्प्रभाव उत्पन्न करता है: श्वसनी-आकर्ष, अल्सरजनन, कान दर्द, शरीर में जल प्रतिधारण ...

कॉक्स-2 है प्रेरक, अर्थात्, यह कुछ स्थितियों में कार्य करना शुरू कर देता है, उदाहरण के लिए, सूजन के साथ। COX-2 व्यक्त किया जाता है मैक्रोफेज, सिनोवियोसाइट्स, फाइब्रोब्लास्ट, संवहनी चिकनी पेशी, चोंड्रोसाइट्स और एंडोथेलियल कोशिकाएं उन्हें साइटोकिन्स या वृद्धि कारकों के साथ प्रेरित करने के बाद।

COX-2 के निषेध को विरोधी भड़काऊ गतिविधि के मुख्य तंत्रों में से एक माना जाता है। एनएसएआईडी, चूंकि इस साइक्लोऑक्सीजिनेज के चयनात्मक निषेध के साथ, साइक्लोऑक्सीजिनेज 1 के निषेध के साथ देखे गए कई साइड लक्षणों को कम किया जा सकता है।

COX 1 और COX 2 में लगभग समान आणविक भार है - क्रमशः 70 और 72 kDa, अमीनो एसिड अनुक्रम लगभग 65% से मेल खाते हैं, उत्प्रेरक साइट भी लगभग पूरी तरह से समान हैं। औषधीय दृष्टिकोण से एक महत्वपूर्ण अंतर यह है कि 523 की स्थिति में COX 1 में अधिक हाइड्रोफोबिक अमीनो एसिड होता है - आइसोल्यूसीन(एक समान स्थिति में COX 2 में शामिल है वेलिन).

विशिष्ट साइक्लोऑक्सीजिनेज -2 अवरोधक और पुराने ऑस्टियोआर्थराइटिस

साइक्लोऑक्सीजिनेज और ऑस्टियोआर्थराइटिस

दो आइसोफोर्म्स (COX-1 और COX-2) में साइक्लोऑक्सीजिनेज, एराकिडोनिक एसिड से प्रोस्टाग्लैंडीन संश्लेषण के नियमन के माध्यम से होमोस्टैटिक और प्रतिपूरक-पुनर्स्थापना प्रक्रियाओं में एक महत्वपूर्ण शारीरिक भूमिका निभाता है। इसके दोनों समस्थानिक सर्वव्यापी हैं, लेकिन विभिन्न अंगों और ऊतकों में समान रूप से वितरित नहीं हैं और कार्यात्मक रूप से भिन्न हैं। COX-1 गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल म्यूकोसा में प्रबल होता है, जहां यह एक साइटोप्रोटेक्टिव फ़ंक्शन, प्लेटलेट्स करता है, जिसके साथ उनके समग्र गुण जुड़े होते हैं, गुर्दे की कोशिकाएं और कुछ अन्य अंग। COX-1 के संवैधानिक गुणों को थ्रोम्बोक्सेन A2, प्रोस्टाग्लैंडीन E2 और प्रोस्टेसाइक्लिन के संश्लेषण पर इसके नियंत्रण द्वारा समझाया गया है। COX-1 की अपर्याप्त गतिविधि के साथ, गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल म्यूकोसा की अखंडता का उल्लंघन गैस्ट्रोपैथी के विकास के जोखिम से जुड़ा हुआ है, जिसमें जीवन के लिए खतरा रक्तस्राव और वेध शामिल है। NSAIDs जो COX-1 (गैर-चयनात्मक) की गतिविधि को रोकते हैं, उनके अपने दुष्प्रभाव होते हैं, मुख्य रूप से इस तंत्र के माध्यम से। COX-1 प्लेटलेट्स की गतिविधि का दमन उनकी समग्र क्षमताओं में कमी के साथ रक्त के थक्के विकारों, वास्कुलिटिस में रक्तस्राव के जोखिम को बढ़ाता है, लेकिन हृदय रोग और कई अन्य रोग स्थितियों में वांछनीय है। COX-2 मस्तिष्क, प्रजनन अंगों, गुर्दे, रक्त मोनोन्यूक्लियर ल्यूकोसाइट्स (मोनोसाइट्स) और ऊतकों (मैक्रोफेज) में प्रमुख है। गुर्दे में, यह पानी और सोडियम के पुन: अवशोषण को नियंत्रित करने और इसके माध्यम से अन्य कार्यों को नियंत्रित करने के लिए महत्वपूर्ण एंजाइमों में से एक के रूप में कार्य करता है। COX-2 वैसोडिलेटर प्रोस्टेसाइक्लिन-I2 के संश्लेषण की उत्तेजना के माध्यम से रक्त परिसंचरण को भी प्रभावित करता है। उत्तरार्द्ध, जक्सटाग्लोमेरुलर कोशिकाओं पर कार्य करता है, रेनिन की रिहाई का कारण बनता है, एंजियोटेंसिन के संश्लेषण को बढ़ाता है और एल्डोस्टेरोन की रिहाई, हालांकि, हाइपोवोल्मिया के साथ। एल्डोस्टेरोन पानी और सोडियम के पुन:अवशोषण को बढ़ाता है, पोटेशियम का उत्सर्जन। रेनिन और एंजियोटेंसिन के निकलने से रक्तचाप में वृद्धि होती है। जब COX-2 को बाधित किया जाता है, तो साइटोक्रोम P450 से जुड़े वैकल्पिक मार्ग के माध्यम से एराकिडोनिक एसिड को मेटाबोलाइज़ किया जाता है। इसके उत्पादों में उच्च रक्तचाप के शामिल होने के साथ गुर्दे के वाहिकासंकीर्णन प्रभाव हो सकते हैं। इन आंकड़ों के आलोक में, COX-2 गतिविधि का दमन सीधे तौर पर बढ़े हुए एडिमा और बढ़े हुए रक्तचाप से जुड़ा नहीं हो सकता है, जिसे बाद में चयनात्मक NSAIDs के लक्षित अध्ययनों द्वारा पुष्टि की गई थी। मोनोन्यूक्लियर ल्यूकोसाइट्स के सीओएक्स -2, सूजन के फॉसी में अन्य कोशिकाएं, प्रो-भड़काऊ साइटोकिन्स या विकास कारकों से प्रेरित, प्रोस्टाग्लैंडिन का संश्लेषण प्रदान करती हैं जो दर्द और सूजन में मध्यस्थता करती हैं। यह एक बहुत ही अलग प्रकृति की सूजन प्रक्रियाओं की प्रगति से जुड़ा हुआ है, जिनमें से ओए एक विशेष घटना है। इस बात को ध्यान में रखते हुए कि सूजन को क्षति के लिए एक सुरक्षात्मक प्रतिपूरक-अनुकूली पुनर्प्राप्ति प्रतिक्रिया के रूप में माना जाता है, जिसे विकास द्वारा चुना जाता है, जो खोई हुई संरचनाओं के प्रतिस्थापन प्रदान करता है। संयोजी ऊतक, और एक भड़काऊ प्रकृति के अधिकांश रोगों में रचनात्मक है, सूजन के केंद्र में मोनोन्यूक्लियर कोशिकाओं और अन्य कोशिकाओं द्वारा COX-2 के संश्लेषण को एक प्राकृतिक घटना के रूप में माना जाना चाहिए। पुरानी प्रक्रियाओं में, जिसमें OA शामिल है, सूजन अक्सर अपने सुरक्षात्मक कार्यों को खो देती है और COX-2 की उत्तेजना पुनर्योजी प्रक्रियाओं पर विनाशकारी की प्रबलता की ओर ले जाती है। NSAIDs की नाकाबंदी के साथ, COX-2 isoforms में एक विरोधी भड़काऊ प्रभाव होने की उम्मीद है, और इसकी पुष्टि की गई है। यह भी स्पष्ट हो जाता है कि गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल ट्रैक्ट और सीओएक्स -1 गतिविधि से जुड़े अन्य ऊतकों पर साइड इफेक्ट की अनुपस्थिति में एनएसएआईडी के विरोधी भड़काऊ प्रभाव की उपलब्धि संभव है यदि वे केवल सीओएक्स -2 गतिविधि को चुनिंदा रूप से रोकते हैं। विशिष्ट COX-2 अवरोधकों में ऐसे गुण होते हैं। COX-2 अवरोधकों का एनाल्जेसिक प्रभाव न केवल उनके स्थानीय विरोधी भड़काऊ प्रभाव से जुड़ा होना चाहिए, जब OA में भड़काऊ प्रक्रिया में शामिल ऊतकों के दर्द रिसेप्टर्स को संरक्षित किया जाता है, बल्कि COX-2 की गतिविधि पर प्रभाव के साथ भी मस्तिष्क, जो दर्द की धारणा और गठन में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। COX-2 सूजन और संबंधित दर्द सिंड्रोम की मध्यस्थता, COX-1 के अत्यंत महत्वपूर्ण संवैधानिक कार्य और इसके दमन के गंभीर दुष्प्रभावों के जोखिम के साथ, उपचार में विशिष्ट COX-2 अवरोधकों के पसंदीदा उपयोग के पक्ष में दृढ़ता से तर्क देता है। ओए का।

साइक्लोऑक्सीजिनेज-2

एंजाइम साइक्लोऑक्सीजिनेज (COX) एराकिडोनिक एसिड चक्र में प्रोस्टाग्लैंडीन के संश्लेषण में पहला कदम उत्प्रेरित करता है। सीओएक्स की कार्रवाई के तहत, झिल्ली फॉस्फोलिपिड्स से जारी एराकिडोनिक एसिड को प्रोस्टाग्लैंडीन पीजीजी 2 में बदल दिया जाता है, जिसे बाद में प्रोस्टाग्लैंडीन पीजीएच 2 में और अन्य ईकोसैनोइड्स (प्रोस्टाग्लैंडीन, थ्रोम्बोक्सेन, प्रोस्टेसाइक्लिन) में मेटाबोलाइज़ किया जाता है। (चित्र 7).

प्रोस्टाग्लैंडिंस (पीजी), सूजन के सबसे प्रसिद्ध सेलुलर मध्यस्थ, पॉलीअनसेचुरेटेड फैटी एसिड के डेरिवेटिव हैं। प्रारंभ में, यह माना जाता था कि पीजी केवल प्रोस्टेट ग्रंथि में बनते हैं, लेकिन बाद में यह पता चला कि वे लगभग सभी अंगों और ऊतकों में संश्लेषित होते हैं। प्रोस्टाग्लैंडीन की संरचना के आधार पर (उनमें से लगभग 20 हैं), उन्हें कई प्रकारों में विभाजित किया जाता है, जो लैटिन वर्णमाला के अक्षरों द्वारा निरूपित होते हैं: ए, बी, सी, डी, ई, एफ, आदि। प्रत्येक प्रकार के पीजी को अणु की पार्श्व श्रृंखलाओं में दोहरे बंधनों की संख्या के अनुसार पहली, दूसरी और तीसरी श्रृंखला में विभाजित किया जाता है। प्रकार और श्रृंखला के आधार पर, प्रोस्टाग्लैंडिन नामित हैं: पीजीई 2, पीजीडी 1, पीजीएच 2, आदि।

प्रोस्टाग्लैंडिंस अल्पकालिक यौगिक हैं। उनमें से कुछ के आधे जीवन की गणना सेकंड में की जाती है। पीजी का तेजी से विनाश उनके प्रभावों के इलाके को निर्धारित करता है - प्रोस्टाग्लैंडिन मुख्य रूप से उनके संश्लेषण के स्थल पर कार्य करते हैं। प्रोस्टाग्लैंडीन का चयापचय, जो उनकी तेजी से निष्क्रियता की ओर जाता है, सभी ऊतकों में किया जाता है, लेकिन विशेष रूप से फेफड़े, यकृत और गुर्दे में सक्रिय होता है।

सूजन के अच्छी तरह से पहचाने जाने वाले मध्यस्थ होने के अलावा, पीजी शरीर के लिए अन्य सकारात्मक और नकारात्मक कार्यों की एक विस्तृत श्रृंखला में मध्यस्थता करते हैं। सकारात्मक लोगों में कई शारीरिक प्रक्रियाओं के नियमन में पीजी की भागीदारी शामिल है - हेमोस्टेसिस, प्लेटलेट एकत्रीकरण, चिकनी मांसपेशियों की टोन का रखरखाव, गैस्ट्रिक रस का स्राव और इसकी अम्लता का विनियमन, साथ ही साथ प्रजनन की गतिविधि में भागीदारी, उत्सर्जन, अंतःस्रावी तंत्र और दर्द / सूजन प्रतिक्रिया का कार्यान्वयन। पीजी के जैवसंश्लेषण का उल्लंघन गंभीर रोग स्थितियों के विकास का कारण बन सकता है।

प्रोस्टाग्लैंडिंस (विशेष रूप से प्रोस्टाग्लैंडीन पीजीई 2) की गतिविधि के नकारात्मक पहलुओं के लिए, रोग संबंधी सूजन के विकास में भाग लेने के अलावा और एलर्जी, शामिल हैं: 1) डिसप्लास्टिक और नियोप्लास्टिक प्रक्रियाओं (ट्यूमर की वृद्धि) के कार्यान्वयन में भागीदारी, अर्थात्, एपोप्टोटिक कोशिका मृत्यु के दमन में, रोग संबंधी नवजातजनन और आक्रमण, और 2) प्रतिरक्षादमनकारी कार्यों की मध्यस्थता।

साइक्लोऑक्सीजिनेज की दो मुख्य किस्में (दो मुख्य प्रकार) हैं, साइक्लोऑक्सीजिनेज -1 (COX-1) और साइक्लोऑक्सीजिनेज -2 (COX-2)। एंजाइमी गतिविधियों की समानता के बावजूद, COX-1 आइसोजाइम के विपरीत, जो संवैधानिक रूप से लगभग सभी स्तनधारी ऊतकों में व्यक्त किया जाता है, COX-2 आइसोनिजाइम लगभग कभी भी सामान्य (गैर-रूपांतरित) कोशिकाओं में नहीं पाया जाता है। साथ ही, प्रारंभिक प्रतिक्रिया जीन अभिव्यक्ति के अन्य उत्पादों की तरह, सीओएक्स -2 प्रो-भड़काऊ मध्यस्थों और माइटोजेनिक उत्तेजक की कार्रवाई के जवाब में तेजी से और क्षणिक रूप से सक्रिय होता है: साइटोकिन्स, एंडोटॉक्सिन, विकास कारक, ट्यूमर प्रमोटर। (42) और कुछ ओंकोजीन (v- एसआरसी, वी- घोड़ों का कारख़ाना, HER2/नेउ, डब्ल्यूएनटी) (47, 104, 128) . इन आइसोनिजाइमों को कूटने वाले जीन भी विभिन्न गुणों और अभिव्यक्ति मापदंडों की विशेषता रखते हैं। (46) .

यह ज्ञात है कि मुख्य साइटोकिन्स में से एक जो संबंधित (साइटोकाइन-आश्रित) सिग्नलिंग कैस्केड को प्रेरित करता है, ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर ए (TNFa) है, जो उच्च सांद्रता में प्रॉपोपोटिक रिसेप्टर-मध्यस्थता सिग्नलिंग मार्ग को सक्रिय करता है; कोशिका विभाजन की प्रक्रिया को रोकता है और शारीरिक कोशिका मृत्यु का कारण बनता है, और छोटी खुराक में एक जीवित कारक और कोशिका प्रसार के रूप में कार्य करता है। प्रोस्टाग्लैंडिंस PGE 2 और PGF 2a के जैवसंश्लेषण में शामिल COX-2 आइसोजाइम प्रोटीन के एक बड़े समूह से संबंधित है जिसकी अभिव्यक्ति इस सिग्नलिंग कैस्केड के सक्रियण के परिणामस्वरूप बढ़ जाती है।

चूंकि, जैसा कि हमने पहले ही नोट किया है, प्रोस्टाग्लैंडीन PGE 2, एक भड़काऊ मध्यस्थ होने के अलावा, पैथोलॉजिकल हाइपरप्लास्टिक और नियोप्लास्टिक प्रक्रियाओं से जुड़े कई अन्य जैविक कार्यों की मध्यस्थता करता है, इसके संश्लेषण की मध्यस्थता करने वाला इंड्यूसिबल COX-2 आइसोजाइम यथोचित रूप से एक माना जाता है। एंटीट्यूमर "लक्षित" चिकित्सा और रोकथाम में प्रमुख आणविक लक्ष्य। इस निष्कर्ष का आधार कई महामारी विज्ञान, प्रायोगिक और नैदानिक ​​अध्ययनों के परिणाम हैं, जिसमें यह पाया गया कि COX-2 का एक ऊंचा स्तर प्रोस्टेट ग्रंथि सहित कई अंगों और ऊतकों में कार्सिनोजेनिक प्रक्रियाओं से जुड़ा है। (36) उसी समय, कई ट्यूमर की पुनरावृत्ति की आवृत्ति में कमी, इसके विपरीत, गैर-स्टेरायडल विरोधी भड़काऊ दवाओं (NSAIDs) - COX-2 अवरोधकों को लेते समय नोट किया गया था (46) .

आज तक, नैदानिक ​​​​अभ्यास में काफी बड़ी संख्या में NSAIDs का उपयोग किया जाता है। COX-2 निषेध के तंत्र के अनुसार, उन्हें इसमें विभाजित किया गया है:

1) सरल प्रतिस्पर्धी (इबुप्रोफेन, पाइरोक्सिकैम),

2) प्रतिस्पर्धी प्रतिवर्ती (इंडोमेथेसिन, डिक्लोफेनाक) और

3) प्रतिस्पर्धी अपरिवर्तनीय (एस्पिरिन)।

हालाँकि, ये सभी यौगिक, सशर्त रूप से "खराब" inducible isozyme COX-2 के निषेध के साथ, (या अधिक हद तक) भी संवैधानिक "अच्छे" आइसोज़ाइम COX-1 की गतिविधि को दबाते हैं, और, परिणामस्वरूप, शरीर में शारीरिक प्रक्रियाओं के कार्यान्वयन को नकारात्मक रूप से प्रभावित करता है. इसलिए अवांछनीय दुष्प्रभाव जो अक्सर तब होते हैं जब उन्हें लिया जाता है (विशेषकर लंबे समय के लिए): गैस्ट्रिक म्यूकोसा से जटिलताएं गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल रक्तस्राव और अल्सरेटिव घावों की उपस्थिति तक, घाव भरने की बिगड़ती, शारीरिक सूजन का दमन। 1998 के आंकड़ों के अनुसार, संयुक्त राज्य अमेरिका में, एनएसएआईडी के उपयोग से उत्पन्न होने वाली जटिलताएं सालाना 100,000 आपातकालीन अस्पताल में भर्ती और 16,500 मौतों का कारण बनती हैं। (106) .

रुमेटीइड गठिया के रोगी को ठीक करने के लिए दवाओं, फिजियोथेरेपी और आहार का उपयोग किया जाता है। प्रारंभ में, भड़काऊ प्रक्रिया को रोकने के लिए, हटा दें दर्दगैर-स्टेरायडल विरोधी भड़काऊ तत्वों (एनएसएआईडी) का उपयोग किया जाता है।

इस समूह की दवाएं रुमेटीइड गठिया को ठीक करने, जीवन की गुणवत्ता में सुधार करने, नए जोड़ों को प्रभावित करने वाले पूरे शरीर में बीमारी को फैलने नहीं देती हैं। बुनियादी चिकित्सा के लिए शरीर को तैयार करना।

विरोधी भड़काऊ दवाओं को दो प्रकारों में विभाजित किया जाता है: साइक्लोऑक्सीजिनेज अवरोधक, COX-1, COX-2। COX-1 समूह की तैयारी का शरीर पर सामान्य प्रभाव पड़ता है, सूजन होती है, और दुष्प्रभावों की एक बड़ी सूची होती है। COX-2 समूह की दवाएं हैं दवाईनई पीढ़ी, स्थानीय रूप से कार्य करने में सक्षम, परिचय के कम नकारात्मक परिणाम देती है।

COX-1 अवरोधक

इस समूह की विरोधी भड़काऊ दवाओं का उपास्थि ऊतक पर नकारात्मक प्रभाव पड़ता है। रूमेटोइड गठिया में लक्षणों के उन्मूलन के साथ सामना करें। इन औषधीय उत्पादों में शामिल हैं:

COX-2 अवरोधक

COX-1 अवरोधकों से अधिक, लक्षणों के उन्मूलन की गुणवत्ता के संदर्भ में समूह में विरोधी भड़काऊ गैर-स्टेरायडल दवाएं शामिल हैं। समूह से संबंधित दवाएं रोगी के हृदय प्रणाली के काम में समस्याएं पैदा कर सकती हैं। अवरोधकों के समूह से संबंधित दवाएं:

Sulfazalin एक अच्छा विरोधी भड़काऊ पदार्थ माना जाता है। इस एनएसएआईडी को लेने का प्रभाव नियमित उपयोग की शुरुआत से 1.5 महीने बाद दिखाई देता है। खुराक के आधार पर डॉक्टर द्वारा निर्धारित किया जाता है नैदानिक ​​तस्वीररोग।

प्रिस्क्राइबिंग सिद्धांत

रोगी में रोग की नैदानिक ​​तस्वीर के आधार पर एनएसएआईडी निर्धारित करते समय डॉक्टर का मार्गदर्शन करने वाला मुख्य सिद्धांत एजेंट की विषाक्तता की डिग्री है। विषाक्तता की बार-बार अभिव्यक्ति गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल ट्रैक्ट के विकार हैं, जिसमें जलन, जलन और डकार की संवेदनाएं शामिल हैं। व्यवस्थित जलन क्षरण, पेट के अल्सर, गैस्ट्रिक रक्तस्राव की उपस्थिति को भड़काती है। प्रारंभ में, गैर-स्टेरायडल तत्वों का चयन किया जाता है, सक्रिय पदार्थ के शरीर से पूर्ण आत्मसात, हटाने के लिए कम से कम समय के साथ। इसके आधार पर, डॉक्टर द्वारा निर्धारित पहला पदार्थ श्रृंखला से है: डाइक्लोफेनाक, इबुप्रोफेन, मोवालिस, केटोप्रोफेन।

लाइन में अगली दवाएं पिक्रोक्सीकैम, केटोरोलैक, इंडोमेथेसिन हैं जो शरीर से पूर्ण उन्मूलन की लंबी अवधि के कारण होती हैं। इंडोमिथैसिन पैदा कर सकता है मानसिक विकारमध्यम आयु वर्ग और बुजुर्ग लोगों में। ये गैर-स्टेरायडल विरोधी भड़काऊ दवाएं यकृत, गुर्दे, जठरांत्र संबंधी मार्ग और हृदय प्रणाली में स्वास्थ्य समस्याओं के बिना युवा रोगियों के लिए निर्धारित हैं। इस मामले में, इन NSAIDs को लेने से होने वाले दुष्प्रभावों की संभावना शून्य हो जाती है।

अगला सिद्धांत, जिसके आधार पर एक दवा निर्धारित की जाती है, एक विशेष रोगी के लिए प्रभावशीलता है। यह निर्धारित किया जाता है कि कौन सी गैर-स्टेरायडल दवाएं परीक्षण और त्रुटि से प्रभावी हैं। प्रत्येक दवा रोगी को 7 दिनों की अवधि के लिए निर्धारित की जाती है, जिसके दौरान रोगी, अपनी भावनाओं के अनुसार, लेने के बाद सुधार की डिग्री का मूल्यांकन करता है।

चयनात्मक विरोधी भड़काऊ दवाओं का उपयोग

चयनात्मक प्रकार के गैर-स्टेरायडल पदार्थ अन्य एनएसएआईडी से गुणों में भिन्न होते हैं। मुख्य अंतर पदार्थ की उत्कृष्ट सहनशीलता है, दर्द से राहत की एक प्रभावी डिग्री के साथ संयोजन में साइड इफेक्ट की दुर्लभ घटना, भड़काऊ प्रक्रिया का उन्मूलन। अन्य एनएसएआईडी के विपरीत, प्रशासन के दौरान चयनात्मक, यह पेट और आंतों की जलन को उत्तेजित नहीं करता है।

यदि आवश्यक हो, चयनात्मक गैर-स्टेरायडल तत्व - Movalis, Celebrex, एक डॉक्टर की देखरेख में, कई वर्षों तक लिया जा सकता है।

उचित रूप से चयनित औषधीय तत्व लेने की प्रक्रिया में त्वरित प्रभाव देते हैं, उपचार अवधि के दौरान पाठ्यक्रमों के साथ पूर्ण छूट की स्थिति तक उपयोग जारी रखा जाना चाहिए।

वहां कई हैं दवाओंरोगी की स्थिति में सुधार, दर्द की भावना को समाप्त करने, संधिशोथ में भड़काऊ प्रक्रिया को रोकने के उद्देश्य से। प्रत्येक रोगी में शरीर के विशेष गुण होते हैं, उपचार के लिए एनएसएआईडी के सटीक तत्वों को इंगित करने वाले लक्षणों के लिए एक उपचार आहार तैयार करना असंभव है। औषधीय अवयवों का चयन एक डॉक्टर द्वारा किया जाता है।

नई पीढ़ी की गैर-स्टेरायडल विरोधी भड़काऊ दवाएं, अतिशयोक्ति के बिना, दुनिया में सबसे लोकप्रिय दवाएं हैं।

एक भी चिकित्सा उद्योग ऐसा नहीं है, जहां किसी विशेष बीमारी के लिए इस समूह के प्रतिनिधि को उपचार के मानक में पंजीकृत नहीं किया जाएगा।

वे अत्यधिक प्रभावी हैं, लेकिन अधिकांश देशों में उनका उपयोग नुस्खे तक सीमित है, क्योंकि दवाओं के इस समूह का स्व-प्रशासन हानिकारक हो सकता है।

कौन सी दवाएं गैर-स्टेरायडल विरोधी भड़काऊ दवाएं (एनएसएआईडी) हैं

इस समूह के 30 से थोड़ा अधिक प्रतिनिधि हैं, हालांकि, लगभग 10 दवाओं का व्यापक रूप से उपयोग किया जाता है।

NSAIDs के समूह में ड्रग्स शामिल हैं जो एंजाइम साइक्लोऑक्सीजिनेज को रोकते हैं, यह भड़काऊ मार्करों के संश्लेषण में शामिल है: प्रोस्टाग्लैंडीन, थ्रोम्बोक्सेन और प्रोस्टेसाइक्लिन। ये पदार्थ बुखार और दर्द की प्रक्रिया में शामिल होते हैं। साइक्लोऑक्सीजिनेज के तीन प्रकार के एंजाइम (आइसोफॉर्म) होते हैं, जिनके अलग-अलग कार्य होते हैं।

साइक्लोऑक्सीजिनेज टाइप 1 शरीर में लगातार मौजूद होता है, यह प्रोस्टाग्लैंडीन और इसी तरह के पदार्थों के संश्लेषण में शामिल होता है जो पेट, गुर्दे की रक्षा करते हैं और माइक्रोकिरकुलेशन प्रक्रियाओं को नियंत्रित करते हैं।

साइक्लोऑक्सीजिनेज टाइप 2 - सूजन के दौरान शरीर में बनता है, असंगत रूप से मौजूद होता है। सूजन और कोशिका विभाजन की प्रक्रियाओं में शामिल पदार्थों का संश्लेषण करता है।

साइक्लोऑक्सीजिनेज टाइप 3 - इस एंजाइम के लिए रिसेप्टर्स मुख्य रूप से स्थित हैं तंत्रिका प्रणाली, तीसरा आइसोफॉर्म तापमान वृद्धि की प्रक्रियाओं में शामिल होता है और दर्द सिंड्रोम की उपस्थिति में भूमिका निभाता है।

इस तथ्य के अनुसार कि एंजाइम 3 प्रकार के होते हैं, एनएसएआईडी के 3 समूह होते हैं।

1. चयनात्मक (चयनात्मक) COX-1 ब्लॉकर्स - सभी NSAIDs का सबसे लोकप्रिय प्रतिनिधि - एस्पिरिन।
2. COX 1 और COX 2 के गैर-चयनात्मक (गैर-चयनात्मक) अवरोधक - अधिकांश NSAIDs: डाइक्लोफेनाक, इंडोमेथेसिन, केटोप्रोफेन, केटोरोलैक, पाइरोक्सिकैम।
3. COX 2 के चयनात्मक अवरोधक - निमेसुलाइड, मेलॉक्सिकैम, रोफेकोक्सीब, सेलेकॉक्सिब।
4. COX 3 के चयनात्मक अवरोधक - पेरासिटामोल, एनलगिन।

चयनात्मक COX-1 अवरोधक और गैर-चयनात्मक COX-1, 2 अवरोधक दवाओं के इस समूह की "पुरानी" पीढ़ी हैं। एस्पिरिन का उपयोग हृदय संबंधी घटनाओं की रोकथाम में एक एंटीप्लेटलेट एजेंट (रक्त को पतला करने वाले) के रूप में छोटी खुराक में व्यापक रूप से किया जाता है।

COX 3 अवरोधक एक अलग समूह हैं, और यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि अधिकांश देशों में एनालगिन (मेटामिसोल सोडियम) उपयोग के लिए अनुमोदित नहीं है, हमारे देश में इसे उपयोग के लिए अनुमोदित किया गया है। और पेरासिटामोल व्यापक रूप से यूरोप और संयुक्त राज्य अमेरिका में एक संवेदनाहारी दवा के रूप में उपयोग किया जाता है।

COX अवरोधकों की नई पीढ़ी, क्रिया का तंत्र

COX 2 अवरोधक तथाकथित "नई" पीढ़ी की गैर-स्टेरायडल दवाएं हैं, वे मुख्य रूप से एक आधुनिक चिकित्सक के अभ्यास में उपयोग की जाती हैं।

COX 2 अवरोधकों में विभाजित हैं:

• COX 2 के प्रमुख निषेध वाली दवाएं - निमेसुलाइड, मेलॉक्सिकैम। वे अभी भी COX 1 पर थोड़ा निरोधात्मक प्रभाव डालते हैं, खासकर लंबे समय तक उपयोग के साथ।
• अत्यधिक चयनात्मक COX 2 अवरोधक - celecoxib, rofecoxib।

COX 2 अवरोधकों की क्रिया का तंत्र (निमेसुलाइड, मेलॉक्सिकैम)

सूजन की प्रक्रिया में, साइक्लोऑक्सीजिनेज 2 का एक आइसोफॉर्म बनता है, जब COX 2 अवरोधक लेते हैं, तो यह पाचन तंत्र से तेजी से अवशोषित होता है, सक्रिय पदार्थ का 89% रक्त में प्रवेश करता है। एक बार रक्तप्रवाह में, दवा उन रिसेप्टर्स को बदल देती है जो COX 2 के लिए रिसेप्टर्स होते हैं, इस प्रकार भड़काऊ मार्करों (प्रोस्टाग्लैंडीन) की संख्या को कम करते हैं।

इन रिसेप्टर्स की नाकाबंदी के अलावा, COX 1 रिसेप्टर्स का प्रतिस्पर्धी प्रतिस्थापन भी आंशिक रूप से होता है, विशेष रूप से यह इस समूह की दवाओं के लंबे समय तक उपयोग या चिकित्सीय खुराक से अधिक होने पर बढ़ जाता है।

इस समूह की एक विशेषता लंबे समय तक उपयोग या उच्च खुराक में दवा के उपयोग के साथ चयनात्मकता में कमी है। जो तदनुसार साइड इफेक्ट की आवृत्ति को बढ़ाता है, क्योंकि इन शर्तों के तहत सीओएक्स 1 प्रकट हो सकता है - दवाओं के निर्भर अवांछित प्रभाव।

अत्यधिक चयनात्मक COX-2 अवरोधकों की क्रिया का तंत्र (celecoxib, rofecoxib)

जब अंतर्ग्रहण किया जाता है, तो दवा पाचन तंत्र से अवशोषित हो जाती है, प्रणालीगत परिसंचरण में प्रवेश करती है, प्रतिस्पर्धात्मक रूप से COX 2 रिसेप्टर्स को ब्लॉक करती है। मानक चिकित्सीय सांद्रता में, यह COX 1 को प्रभावित नहीं करता है।

"पुराने" अवरोधक और "नई" दवाओं में क्या अंतर है?

चयनात्मक COX-1 अवरोधकों के विपरीत और गैर-चयनात्मक अवरोधकसीओएक्स 1 और 2, उपचार के दौरान साइक्लोऑक्सीजिनेज 2 आइसोफॉर्म के चयनात्मक और अत्यधिक चयनात्मक अवरोधक "पुरानी" पीढ़ी की प्रभावशीलता में नीच नहीं हैं, और गैर-चयनात्मक अवरोधकों की तुलना में पाचन तंत्र को नुकसान की आवृत्ति चार गुना कम है। कुछ, उदाहरण के लिए, सेलेकॉक्सिब, सात बार।

इसके अलावा, सीओएक्स 1 अवरोधकों से अंतर रक्त जमावट प्रणाली पर कार्रवाई की कमी है (यह सीओएक्स 1 - एक आश्रित प्रभाव है), इसलिए, साइड इफेक्ट की आवृत्ति - रक्त जमावट में वृद्धि के रूप में, बहुत अधिक है इस समूह की दवाओं में कम आम है।

COX 2 अवरोधकों के उपयोग के साथ, ब्रोन्कोस्पास्म का प्रभाव, ब्रोन्कियल अस्थमा का बिगड़ना या दिल की विफलता कम बार होती है। बुजुर्गों में सुरक्षित उपयोग को भी नोट किया गया है।

आधुनिक शोध दूसरी ओर एनएसएआईडी सीओएक्स 2 अवरोधकों को संभावित एंटीट्यूमर एजेंटों के रूप में खोलता है। प्रयोगशाला अध्ययनों में, सेलेकॉक्सिब ने एंटीप्रोलिफेरेटिव और एंटीट्यूमर प्रभाव दिखाया है।

चयनात्मक COX 2 अवरोधकों के उपयोग के लिए सामान्य मतभेद और संकेत

एनएसएआईडी अवरोधक लेने के संकेत बहुत व्यापक हैं। दवाओं के इस समूह के उपयोग के लिए आधिकारिक निर्देशों में, जोड़ों और रीढ़ की हड्डी के स्तंभ के विभिन्न रोग मुख्य रूप से प्रबल होते हैं, क्योंकि इस क्षेत्र में अधिकांश अध्ययन किए गए हैं और यह दर्द का सबसे आम कारण है।

संकेत

• दर्द सिंड्रोम।
• संयुक्त रोग: रूमेटाइड गठिया, गठिया, पुराने ऑस्टियोआर्थराइटिस, आघात के परिणाम, गाउट, आदि।
• न्यूरोलॉजिकल अभ्यास में दर्द सिंड्रोम।
• दांत दर्द।
• मासिक - धर्म में दर्द।
• सिरदर्द।
• पश्चात की अवधि में एक संवेदनाहारी के रूप में।

मतभेद

सभी contraindications संयुक्त हैं दवाईइस समूह:

• "एस्पिरिन ट्रायड": दमा, एस्पिरिन के प्रति असहिष्णुता, नाक के पॉलीपोसिस और परानासल साइनस;
• पाचन तंत्र के अल्सरेटिव घाव तेज होने पर;
• मस्तिष्क में रक्तस्राव;
• गंभीर दिल की विफलता;
• गंभीर गुर्दे की विफलता;
• हीमोफीलिया;
• कोरोनरी धमनी बाईपास सर्जरी के बाद की अवधि;
• गर्भावस्था और दुद्ध निकालना;
• मादक पदार्थों की लत और शराब।

COX 2 अवरोधकों के उपयोग की विशेषताएं

यद्यपि दवाओं के इस समूह का दुष्प्रभाव गैर-चयनात्मक COX अवरोधकों के उपयोग की तुलना में बहुत कम स्पष्ट है, COX 2 नाकाबंदी के अधिकांश दुष्प्रभाव अभी भी मौजूद हैं। इसलिए, भोजन के कम से कम आधे घंटे बाद COX 2 अवरोधक लेना चाहिए, यदि जठरांत्र संबंधी मार्ग के किसी भी हिस्से में अल्सर होता है, तो COX 2 अवरोधक को एक प्रोटॉन पंप अवरोधक (ओमेप्राज़ोल) के रोगनिरोधी प्रशासन के साथ जोड़ा जाता है। पैंटोप्राज़ोल, आदि।), और प्रति दिन रिसेप्शन दो बार होना चाहिए।

दवाओं के इस समूह को लंबे समय तक लेना स्वीकार्य है, हालांकि, यह याद रखना चाहिए कि इस मामले में चिकित्सा की अवधि के सीधे अनुपात में अवांछनीय प्रभाव विकसित होने का जोखिम बढ़ जाता है।

"नई" गैर-स्टेरायडल दवाओं के कुछ प्रतिनिधि

सेलेकॉक्सिब

यह सीओएक्स 2 का एक अत्यधिक चयनात्मक अवरोधक है। जब मौखिक रूप से लिया जाता है, तो यह आसानी से अवशोषित हो जाता है, रक्त में 3 घंटे के बाद अधिकतम एकाग्रता तक पहुंच जाता है। भोजन के बाद दवा का उपयोग किया जाता है, जब वसायुक्त खाद्य पदार्थों के साथ लिया जाता है, तो दवा का अवशोषण काफी धीमा हो जाता है।

इसके अनुसार आधिकारिक निर्देश, celecoxib का उपयोग संधिशोथ, ऑस्टियोपोरोसिस, सोरियाटिक गठिया, एंकिलॉज़िंग स्पॉन्डिलाइटिस के लिए किया जाता है। सबसे आम दुष्प्रभाव है सरदर्द, अपच। Celecoxib को दिन में 200 मिलीग्राम x 2 बार मौखिक रूप से लिया जाता है, अधिकतम स्वीकार्य खुराक दिन में 400 मिलीग्राम x 2 बार होती है।

मेलोक्सिकैम

जब मौखिक रूप से लिया जाता है, तो यह जठरांत्र संबंधी मार्ग से तेजी से अवशोषित होता है, अधिकतम स्तर 5 घंटे के बाद पहुंच जाता है, जबकि 89% दवा प्लाज्मा में होती है। निर्देशों के अनुसार, मेलॉक्सिकैम का उपयोग जोड़ों में सूजन प्रक्रियाओं, गठिया, आर्थ्रोसिस और अनिर्दिष्ट संयुक्त रोगों के लिए किया जाता है।

दवा गोलियों, इंजेक्शन के रूप में उपलब्ध है, रेक्टल सपोसिटरी. मेलोक्सिकैम दिन में एक बार दिया जाता है। भोजन के दौरान दवा लेने की सिफारिश की जाती है। Meloxicam लेने का सबसे आम अवांछनीय प्रभाव अपच, सिरदर्द है। मेलॉक्सिकैम के लंबे समय तक उपयोग या चिकित्सीय खुराक से ऊपर के उपयोग के साथ, इसकी चयनात्मकता कम हो जाती है।

nimesulide

COX 2 का सबसे लगातार चयनात्मक अवरोधक। अंतर्ग्रहण से 1.5 - 2 घंटे के बाद रक्त प्लाज्मा में अधिकतम मूल्य तक पहुंच जाता है, भोजन के एक साथ अंतर्ग्रहण के साथ, अवशोषण का समय काफी बढ़ जाता है। अन्य प्रतिनिधियों के विपरीत, इस दवा के उपयोग के संकेतों में विभिन्न कारणों से होने वाला दर्द शामिल है।

अत्यंत तीव्र अवांछित प्रभाव: दस्त, मतली, उल्टी, यकृत ट्रांसएमिनेस में वृद्धि। दवा मौखिक रूप से ली जाती है, पानी में घुलनशील रूप होते हैं, प्रति दिन अधिकतम 200 मिलीग्राम निमेसुलाइड संभव है।

इन दवाओं को नुस्खे द्वारा क्यों निर्धारित किया जाता है?

ऐसा लगता है कि कम दुष्प्रभाव हैं, आप इसे लंबे समय तक और किसी भी कारण से ले सकते हैं, तो कुछ फार्मेसियों में इस समूह को नुस्खे द्वारा क्यों दिया जाता है? प्रत्येक दवा के लिए कुछ निश्चित संकेत होते हैं जो केवल एक डॉक्टर ही निर्धारित कर सकता है।

एक छोटी सी वजह से नई पीढ़ी के एनएसएआईडी लेना असंभव है, क्योंकि इस समूह के कई गंभीर व्यक्तिगत दुष्प्रभाव हैं, उदाहरण के लिए, अचानक तीव्र गुर्दे की विफलता, नशीली दवाओं से प्रेरित हेपेटाइटिस, आदि, जो एक युवा, स्वस्थ व्यक्ति में अचानक हो सकता है और उसकी मृत्यु के लिए नेतृत्व।

इसके अलावा, बड़ी संख्या में लोगों के पास दर्द संवेदनशीलता की कम सीमा होती है, और वे किसी भी मामूली दर्द सिंड्रोम के लिए दर्द निवारक लेते हैं, और एनएसएआईडी समूह की लत समय के साथ होती है, शरीर अब अगली खुराक के बिना सामान्य रूप से कार्य नहीं कर सकता है। दवा, यह एनएसएआईडी के निषेध के लिए साइक्लोऑक्सीजिनेज रिसेप्टर्स के अनुकूलन के कारण है।

साथ ही, एक आम आदमी जो दवा से जुड़ा नहीं है, वह दवा को अन्य दवाओं के साथ एक साथ लेने के सभी जोखिमों का आकलन करने में सक्षम नहीं होगा। उदाहरण के लिए, COX-2 ब्लॉकर्स लेने से कुछ रक्तचाप की दवाओं का प्रभाव कम हो जाता है। इसलिए, इन दवाओं के स्वतंत्र उपयोग को किसी भी मामले में उचित नहीं ठहराया जा सकता है।

प्रेफेरान्स्काया नीना जर्मनोव्ना
पहले मॉस्को स्टेट मेडिकल यूनिवर्सिटी के इंटरनेशनल स्कूल "मेडिसिन ऑफ द फ्यूचर" के क्लिनिकल एंड मेडिकल रिसर्च के लिए मल्टीडिसिप्लिनरी सेंटर के फार्मेसी और ट्रांसलेशनल मेडिसिन संस्थान के शैक्षिक विभाग के फार्माकोलॉजी विभाग के एसोसिएट प्रोफेसर। उन्हें। सेचेनोव (सेचेनोव विश्वविद्यालय), पीएच.डी.

आवर्तक दर्द 80% रोगियों में विकलांगता की ओर ले जाता है। 50 वर्ष से अधिक उम्र के रोगियों में, 17% मामलों में, दर्द सिंड्रोम काठ के क्षेत्र में पुरानी बीमारियों के कारण होता है, जिसमें इंटरवर्टेब्रल कार्टिलेज डिस्क के अपक्षयी घाव शामिल हैं, 57% मामलों में, रीढ़ में अपक्षयी-डिस्ट्रोफिक परिवर्तन पाए जाते हैं। , 28% ऑस्टियोआर्थराइटिस से पीड़ित हैं, 6% स्पोंडिलोलिस्थेसिस (एक दूसरे के सापेक्ष कशेरुकाओं का विस्थापन), 1% - रुमेटीइड गठिया से पीड़ित हैं।

चयनात्मक NSAIDs में एक स्पष्ट विरोधी भड़काऊ, एंटी-एडेमेटस और एनाल्जेसिक (एनाल्जेसिक) प्रभाव होता है।

चयनात्मक NSAIDs के उपयोग के लिए मुख्य संकेत हैं: पुराने ऑस्टियोआर्थराइटिस, संधिशोथ, गैर-आमवाती रोगों में तीव्र गठिया, एंकिलोसिंग स्पॉन्डिलाइटिस, पीठ के निचले हिस्से में तीव्र और पुराना दर्द, पुराने जोड़ों के रोगों का तेज होना, साथ ही अतिरिक्त-आर्टिकुलर रोग और कोमल ऊतक।

वे विभिन्न मोच, चोट, आर्थ्रोसिस के लिए अपरिहार्य हैं, वे सूजन की पृष्ठभूमि के खिलाफ पुराने दर्द में प्रभावी हैं, पश्चात की अवधि में दर्द, ऐंठन दर्द और कष्टार्तव से जुड़े हैं।

भड़काऊ प्रक्रिया के विकास की शर्तों के तहत, संश्लेषण और एंजाइमी गतिविधि का समावेश होता है। साइक्लोऑक्सीजिनेज-2(सीओएक्स-2)। इस एंजाइम की मदद से, सूजन के फोकस में अधिक मात्रा में भड़काऊ मध्यस्थों (हिस्टामाइन, किनिन्स) का निर्माण होता है, जो रक्त वाहिकाओं को फैलाता है, संवहनी दीवार की पारगम्यता को बढ़ाता है, और ब्रैडीकाइनिन और हिस्टामाइन के लिए नोसिसेप्टर्स को संवेदनशील बनाता है। चयनात्मक NSAIDs की क्रिया का मुख्य तंत्र COX-2 एंजाइम का चयनात्मक निषेध है, जो कि इंड्यूसिबल (अनुकूली, विनियमित) एंजाइमों से संबंधित है।

चिकित्सीय खुराक पर, चयनात्मक साइक्लोऑक्सीजिनेज अवरोधक मुख्य रूप से सूजन-प्रेरित COX-2 आइसोफॉर्म को रोकते हैं और अन्य COX-1 आइसोफॉर्म पर बहुत कम या कोई प्रभाव नहीं डालते हैं। COX-2 प्रतिरक्षा मध्यस्थों (साइटोकिन्स) के प्रभाव में सूजन के दौरान ही कार्य करना शुरू करता है। जब इसे रोका जाता है, तो सूजन, कोशिका प्रसार और विनाश में शामिल प्रोस्टाग्लैंडीन का संश्लेषण दबा दिया जाता है। प्रोस्टाग्लैंडिंस और संबंधित जैविक रूप से सक्रिय यौगिकों (ईकोसैनोइड्स) और अन्य भड़काऊ मध्यस्थ गुर्दे के हेमोडायनामिक्स, पानी-नमक और वसा चयापचय को प्रभावित करते हैं, सूजन के क्षेत्र में ल्यूकोसाइट्स की गति को उत्तेजित करते हैं और विदेशी यौगिकों के फागोसाइटोसिस आदि। तंत्रिका कोशिका रिसेप्टर्स कम परेशान प्राप्त करते हैं संकेत और दर्द घटता है, घटता है।

चयनात्मक NSAIDs का उपयोग करते समय मुख्य अवांछनीय दुष्प्रभाव हैं: चक्कर आना, उनींदापन, सिरदर्द, थकान, हृदय गति में वृद्धि (क्षिप्रहृदयता), सांस की थोड़ी तकलीफ, सूखी खांसी, अपच, मूत्र में प्रोटीन की उपस्थिति, यकृत एंजाइम की गतिविधि में वृद्धि और त्वचा लाल चकत्ते (स्पॉट)।

यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि ये दवाएं गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल ट्रैक्ट (उल्टी, डकार, दस्त, रक्तस्राव, म्यूकोसल अल्सरेशन, अल्सरोजेनिक प्रभाव) से कम अवांछनीय दुष्प्रभाव दिखाती हैं: सक्रिय पदार्थएक विशेष खोल में है - फिल्म-लेपित कैप्सूल या टैबलेट उन पदार्थों से बने होते हैं जो पेट के अम्लीय वातावरण में नहीं घुलते हैं। ये लेप आंतों में घुलनशील होते हैं और आंत में प्रवेश करने पर ही टूटने लगते हैं, जो गैस्ट्रिक म्यूकोसा पर दवाओं के जलन प्रभाव को काफी कम कर सकते हैं।

हिस्टामाइन, ब्रैडीकाइनिन की गतिविधि में कमी के कारण, एलर्जी प्रतिक्रियाओं की अभिव्यक्ति कम हो जाती है। दवाएं मूत्र प्रणाली के कार्य को कुछ हद तक कम करती हैं, जो बदले में एडिमा की घटना को कम करती हैं और रक्तचाप में वृद्धि करती हैं।

नई पीढ़ी की दवाएं - अत्यधिक चयनात्मक NSAIDs - उपास्थि ऊतक पर विनाशकारी प्रभाव नहीं डालती हैं और चोंड्रोन्यूट्रल हैं। उनके उपयोग से, रक्त जमावट प्रणाली और प्लेटलेट फ़ंक्शन पर प्रभाव को कम करना संभव था।

पूर्वगामी के परिणामस्वरूप, चयनात्मक NSAIDs के उपयोग की सहनशीलता में सुधार होता है और उनके दीर्घकालिक उपयोग के साथ, अवांछित दुष्प्रभाव बहुत कम बार होते हैं। यह सब चयनात्मक NSAIDs के उपयोग के लिए रोगियों के पालन को बढ़ाता है, उच्च अनुपालन और डॉक्टर की सिफारिशों का सख्ती से पालन करने के लिए रोगी की इच्छा पैदा करता है।

NSAIDs की प्रतिवर्ती कार्रवाई के गैर-स्टेरायडल चयनात्मक एजेंटों का वर्गीकरण:

1. अत्यधिक चयनात्मक प्रतिवर्ती COX-2 अवरोधक"प्रतिऑक्सिब्स"

• बेंजीनसल्फोनामाइड के फ्लोरिनेटेड व्युत्पन्न - सेलेकॉक्सिब (सेलेब्रेक्स);
• फेनिलसल्फोन का क्लोरीनयुक्त पाइरीडीन व्युत्पन्न - एटोरिकॉक्सीब (आर्कोक्सिया)।

2. मुख्य रूप से चयनात्मक प्रतिवर्ती COX-2 अवरोधक"ऑक्सीकैम"

• बेंज़ोथियाज़िन कार्बोक्सामाइड का थियाज़ोल व्युत्पन्न - मेलोक्सिकैम (मूवलिस, मिर्लोक)।

3. चयनात्मक प्रतिवर्ती COX-2 अवरोधक

• मीथेनसल्फोनामाइड व्युत्पन्न: निमेसुलाइड (Nise, Nimulide)।

सीइलेकॉक्सिब (सेलेकॉक्सिब, पदार्थ) - TN "Celebrex" (कैप्स। 100 mg, 200 mg), TN "Dilaxa" (कैप्स। 200 mg), TN "Roukoxysib-Routek" (कैप्स। 200 mg) - COX-2 का एक अत्यधिक चयनात्मक अवरोधक, a बेंजीनसल्फोनामाइड का फ्लोरिनेटेड व्युत्पन्न - जोड़ों के अपक्षयी विकृति में प्रभावी रूप से दर्द से राहत देता है। एनाल्जेसिक क्रिया का तंत्र प्रोस्टाग्लैंडिंस ई 1 और ई 2 के संश्लेषण और उत्पादन के निषेध पर आधारित है, जो भड़काऊ प्रक्रिया के विकास में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं, सूजन के एक्सयूडेटिव और प्रोलिफेरेटिव चरणों को दबाते हैं और दर्द रिसेप्टर्स की संवेदनशीलता को बढ़ाते हैं। . चिकित्सीय सांद्रता में, यह COX-1 को बाधित नहीं करता है। पीजीई 2 के संश्लेषण के दमन के परिणामस्वरूप, द्रव प्रतिधारण संभव है, क्योंकि हेनले लूप के मोटे आरोही खंड के साथ-साथ नेफ्रॉन के अन्य दूरस्थ भागों का पुन:अवशोषण बढ़ा। इसके अलावा, यह ज्ञात है कि पीजीई 2 एंटीडायरेक्टिक हार्मोन की कार्रवाई को रोकने, एकत्रित नलिकाओं के क्षेत्र में पानी के पुन: अवशोषण को रोक सकता है। पुराने रोगियों में भी, दवा गुर्दे की उत्सर्जन क्षमता को बाधित नहीं करती है किडनी खराब. Celecoxib (जब तक यह शरीर से समाप्त नहीं हो जाता) अस्थायी रूप से सोडियम उत्सर्जन की दर को कम कर देता है। उच्च खुराक में लंबे समय तक उपयोग के साथ, इसकी चयनात्मकता कम हो जाती है। दवा लेने के पांचवें दिन तक संतुलन प्लाज्मा एकाग्रता तक पहुंच जाता है।

जरूरी! 18 वर्ष से कम उम्र के बच्चों और किशोरों में उपयोग के लिए दवा को contraindicated है।

दिल की विफलता का निदान करने वाले लोगों में विशेष सावधानी बरतनी चाहिए, क्योंकि दवा द्रव प्रतिधारण की संवेदनशीलता को बढ़ाती है।

सावधान रहें गर्भावस्था और स्तनपान के दौरान नियुक्त करें।

उपचार के दौरान, आपको उन गतिविधियों से बचना चाहिए जिन पर अधिक ध्यान देने और त्वरित प्रतिक्रिया की आवश्यकता होती है, क्योंकि आवास में गड़बड़ी हो सकती है।

एटोरिकोक्सीब (एटोरिकोक्सीब) - TN "Arcoxia" (तालिका। 30 mg, 60 mg, 90 mg, 120 mg), TN "Costarox" (तालिका। 60 mg, 90 mg, 120 mg) COX 2 का एक अत्यधिक चयनात्मक अवरोधक है, जो एक क्लोरीनयुक्त पाइरीडीन है। फेनिलसल्फोन का व्युत्पन्न। NSAIDs एक चयनात्मक तंत्र द्वारा COX-2 की गतिविधि को रोकते हैं, प्रोस्टाग्लैंडीन और अन्य भड़काऊ मध्यस्थों के जैवसंश्लेषण को रोकते हैं। भड़काऊ प्रक्रिया के लक्षणों की गंभीरता में कमी है, जबकि पदार्थ प्लेटलेट्स की कार्यात्मक गतिविधि को प्रभावित नहीं करता है और पाचन तंत्र के श्लेष्म झिल्ली को नुकसान नहीं पहुंचाता है। COX-2 के निषेध की डिग्री खुराक पर निर्भर है। यदि दैनिक खुराक 150 मिलीग्राम से अधिक नहीं है तो एजेंट COX-1 को प्रभावित नहीं करता है।

मस्कुलोस्केलेटल सिस्टम के रोगों वाले मरीजों को दवा की मदद से सुबह की जकड़न से छुटकारा मिलता है, जोड़ों की गतिशीलता में सुधार होता है, सूजन की तीव्रता कम हो जाती है, दर्द सिंड्रोम पूरी तरह से बंद हो जाता है। लेने के बाद चिकित्सीय प्रभाव आधे घंटे के भीतर होता है। सक्रिय पदार्थदवा पूरी तरह से रक्तप्रवाह से अवशोषित होती है और इसकी उच्च जैव उपलब्धता होती है, जो कि 100% है।

दवा में डाइएनसेफेलॉन में थर्मोरेग्यूलेशन केंद्र की उत्तेजना को कम करने और एक ज्वरनाशक प्रभाव रखने की क्षमता है।

मौखिक प्रशासन के बाद, पदार्थ जल्दी से पाचन तंत्र में अवशोषित हो जाता है और रक्त में प्रवेश करता है। एटोरिकॉक्सीब, 120 मिलीग्राम लेने के बाद, रक्त में इसकी अधिकतम एकाग्रता 60 मिनट के बाद देखी जाती है। खाने से अधिकतम एकाग्रता 35% कम हो जाती है, और इसे प्राप्त करने का समय 2 घंटे तक बढ़ जाता है।

जरूरी!चयापचय सूक्ष्म यकृत एंजाइमों की भागीदारी के साथ आगे बढ़ता है, निष्क्रिय चयापचयों का निर्माण करता है। दवा बीबीबी और प्लेसेंटल बाधा पर काबू पाती है, जिसे स्तनपान के दौरान महिलाओं को निर्धारित करते समय ध्यान में रखा जाना चाहिए। यह हृदय प्रणाली और मूत्र पथ के रोगों, गर्भवती महिलाओं और 12 वर्ष से कम उम्र के बच्चों के लिए निर्धारित नहीं है।